Что такое псориаз, ассоциированный с иммунотерапией?

Псориаз, ассоциированный с иммунотерапией, представляет собой вариант псориаза или псориазиформных иммуноопосредованных нежелательных явлений (иОНЯ), возникающих у пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ). Данные реакции составляют приблизительно 4% от всех кожных токсических реакций на фоне иммунотерапии.

Большинство псориазиформных иОНЯ протекают легко, поражая до 10% площади поверхности тела (ППТ). Тем не менее, у 10,5% пациентов развиваются тяжелые реакции с вовлечением >30% ППТ, а у 2,5% формируется эритродермия.

Псориазиформные высыпания, индуцированные пембролизумабом

Прогрессирование псориаза у пациента с предшествующим дерматозом в анамнезе после начала терапии ниволумабом

У кого развивается псориаз, ассоциированный с иммунотерапией?

К демографическим и клиническим факторам предрасположенности относятся:

  • Мужской пол и возраст старше 60 лет (седьмое десятилетие жизни);
  • Диагноз немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ);
  • Терапия анти-PD-1 ингибиторами иммунных контрольных точек, включая ниволумаб, пембролизумаб и спартализумаб.

Индивидуальный или семейный анамнез псориаза выявляется примерно у одной трети пациентов с развившимися псориазиформными реакциями на фоне иммунотерапии.

Наличие активного псориаза до начала противоопухолевого лечения ассоциировано с более быстрым обострением заболевания после введения ингибиторов контрольных точек.

По данным многоцентрового исследования с участием 115 пациентов, дебют или обострение псориаза развивались в среднем после 11,2 введений препарата; при этом у женщин манифестация наступала после большего числа инфузий по сравнению с мужчинами (14,9 против 10,1 соответственно, p = 0,025).

Каковы причины развития иммуноопосредованного псориаза?

Патогенез псориаза, индуцированного иммунотерапией, связывают с активацией путей Т-хелперов Th1 и Th17 вследствие блокады взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1 (лиганда программируемой клеточной гибели 1) с последующим резким повышением экспрессии интерлейкина-17 (ИЛ-17 / IL-17).

Значимую роль также играют повышенная инфильтрация ткани антиген-специфическими CD8+ Т-клетками памяти и избыточная продукция интерлейкина-6 (ИЛ-6 / IL-6), что было подтверждено на мышиных моделях псориазиформных иммуноопосредованных реакций при блокировании сигнального пути PD-L1.

Каковы клинические проявления псориаза, индуцированного иммунотерапией?

  • Бляшечный (вульгарный) псориаз и ладонно-подошвенный псориаз выступают наиболее распространенными формами заболевания.
  • У одного и того же пациента возможно одновременное или последовательное развитие нескольких клинических фенотипов псориаза.
  • Часто наблюдаются поражение ногтевых пластин и выраженный кожный зуд.
  • В среднем площадь поражения поверхности тела при иммуноопосредованном псориазе составляет 15,9% ППТ.

Особенности клинической картины при различных типах кожи

«Золотым стандартом» оценки тяжести псориатических бляшек и контроля эффективности терапии служит индекс площади и тяжести псориаза — PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Однако одним из ключевых параметров формулы является эритема, оцениваемая визуально, что сопряжено с субъективностью и вариабельностью результатов. Поскольку визуализация эритемы существенно затруднена на темных фототипах кожи, при определении распространенности и тяжести патологического процесса у пациентов с глубокой пигментацией следует учитывать ограничения существующих оценочных шкал.

Каковы осложнения псориаза, ассоциированного с иммунотерапией?

Псориатический артрит зарегистрирован как осложнение различных форм псориаза, развивающихся на фоне введения иммуноонкологических препаратов.

Кроме того, у получающих ИКТ пациентов может развиться псориатическая эритродермия — тяжелый и жизнеугрожающий вариант течения болезни. Специфические осложнения эритродермического псориаза включают:

  • Массивные потери белка и жидкости, приводящие к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом;
  • Вторичные бактериальные инфекции кожи;
  • Пневмонию;
  • Инфекционный эндокардит;
  • Остеомиелит.

Как диагностируется иммуноопосредованный псориаз?

Диагноз устанавливается преимущественно клинически на основании анамнеза и характерных высыпаний; при необходимости выполняется диагностическая биопсия кожи.

Гистопатологические признаки заболевания включают:

  • Выраженный сливной эпидермальный гиперкератоз;
  • Очаговый или диффузный паракератоз;
  • Регулярный псориазиформный акантоз.

Дифференциальный диагноз

Лечение псориаза, ассоциированного с иммунотерапией

Общие мероприятия

Местная терапия с применением топических глюкокортикостероидов и/или синтетических аналогов витамина D (кальципотриола) является первой линией ведения пациентов.

Назначение системных кортикостероидов часто практикуется онкологами, однако не рекомендуется дерматологами из-за высокого риска феномена рикошета (резкого обострения псориаза вплоть до пустулизации или эритродермии) при снижении дозы или отмене препарата.

В клинической практике для лечения рефрактерного иммуноопосредованного псориаза успешно применяются современные таргетные и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП):

Прогноз и исходы

Приблизительно у половины пациентов с псориазиформными токсическими реакциями требуется временная приостановка или полная отмена иммунотерапии. Значимыми факторами риска модификации противоопухолевого протокола являются генерализация процесса с вовлечением более 10% площади тела или развитие пустулезного псориаза. В то же время адекватная курация псориазиформных иОНЯ имеет первостепенное значение, так как манифестация и выраженность данных реакций служат положительным прогностическим маркером высокой противоопухолевой эффективности ингибиторов контрольных точек.

Библиография

  • Ahmad Fadzil MH, Ihtatho D, Mohd Affandi A, Hussein SH. Objective assessment of psoriasis erythema for PASI scoring. J Med Eng Technol. 2009;33(7):516–524. doi: 10.1080/07434610902744074. Journal
  • Law-Ping-Man S, Martin A, Briens E, et al. Psoriasis and psoriatic arthritis induced by nivolumab in a patient with advanced lung cancer. Rheumatology (Oxford). 2016;55(11):2087–2089. doi: 10.1093/rheumatology/kew281. Journal
  • Nikolaou V, Sibaud V, Fattore D, et al. Immune checkpoint-mediated psoriasis: A multicenter European study of 115 patients from the European Network for Cutaneous Adverse Event to Oncologic Drugs (ENCADO) group. J Am Acad Dermatol. 2021;84(5):1310–1320. doi: 10.1016/j.jaad.2020.08.137. Journal
  • Seervai RNH, Heberton M, Cho WC, et al. Severe de novo pustular psoriasiform immune-related adverse event associated with nivolumab treatment for metastatic esophageal adenocarcinoma. J Cutan Pathol. 2022;49(5):472–481. doi: 10.1111/cup.14185. Journal
  • Seervai RNH, Sinha A, Kulkarni RP. Mechanisms of dermatological toxicities to immune checkpoint inhibitor cancer therapies. Clin Exp Dermatol. 2022;47(11):1928–1942. doi: 10.1111/ced.15332. Journal
  • Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors: Skin Toxicities and Immunotherapy. Am J Clin Dermatol. 2018;19(3):345–361. doi: 10.1007/s40257-017-0336-3. Journal
  • Singh RK, Lee KM, Ucmak D, et al. Erythrodermic psoriasis: pathophysiology and current treatment perspectives. Psoriasis (Auckl). 2016;6:93–104. doi: 10.2147/PTT.S101232. Journal

Дополнительные материалы на DermNet