Пембролизумаб

Что такое пембролизумаб?

Пембролизумаб (ранее известный как ламбролизумаб; торговое наименование Китруда® [Keytruda®]) — это лекарственный препарат, производимый компанией Merck & Co (Нью-Джерси, США), мишенью которого является рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). Препарат предназначен для лечения метастатической меланомы.

4 сентября 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пембролизумаб в качестве прорывной терапии для лечения метастатической меланомы. В сентябре 2015 года он был одобрен для лечения распространенной меланомы в Новой Зеландии, а с сентября 2016 года субсидируется агентством PHARMAC для некоторых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Пембролизумаб также применяется при метастатическом немелкоклеточном раке легкого, ряде случаев лимфомы Ходжкина, уротелиальной карциноме (с марта 2018 года) и плоскоклеточном раке кожи (FDA, июнь 2020 года). Исследуется его эффективность и при других злокачественных новообразованиях; сообщалось о наличии клинического ответа при метастатической карциноме Меркеля.

Метастатическая меланома

Меланома кожи

Метастазы меланомы в кожу

Каким пациентам с меланомой показано лечение пембролизумабом?

Пембролизумаб показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

См. ключевые данные клинических исследований пембролизумаба.

Комбинированная терапия с другими иммуноонкологическими препаратами и таргетными противоопухолевыми средствами находится на стадии изучения и может повысить частоту объективного ответа.

Каков механизм действия пембролизумаба?

Рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) представляет собой поверхностный антиген, экспрессируемый на активированных антигенами Т-лимфоцитах, а также на моноцитах, В-лимфоцитах и дендритных клетках. В нормальных клетках рецептор PD-1 функционирует как иммунная контрольная точка, обеспечивающая аутотолерантность Т-клеток и предотвращающая развитие аутоиммунных реакций.

В несвязанном состоянии рецептор PD-1 позволяет Т-клеткам развивать полноценный иммунный ответ. Однако связывание PD-1 с его лигандами — лигандом программируемой гибели 1 (PD-L1) и лигандом программируемой гибели 2 (PD-L2) — подавляет иммунный ответ посредством активации внутриклеточных сигнальных каскадов, блокирующих пролиферацию Т-лимфоцитов, секрецию цитокинов и цитотоксичность.

Аберрантная экспрессия PD-L1 на поверхности клеток меланомы активирует PD-1 и ингибирует цитотоксическую активность Т-клеток. Данная толерантность позволяет опухолевым клеткам избегать распознавания и уничтожения иммунной системой.

Пембролизумаб — это высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело изотипа иммуноглобулина G4 (IgG4), которое связывается с рецептором PD-1 и препятствует его взаимодействию с лигандами PD-L1 и PD-L2, тем самым устраняя PD-1-опосредованное торможение противоопухолевого иммунного ответа.

Как применяется пембролизумаб?

Рекомендуемая доза пембролизумаба составляет 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Терапию пембролизумабом следует временно приостановить при возникновении следующих нежелательных реакций: пневмонит 2-й степени тяжести, колит 2-й или 3-й степени, нефрит 2-й степени, гипертиреоз 3-й степени, повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 и до 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), либо общего билирубина более чем в 1,5 и до 3 раз выше ВГН. Наряду с приостановкой введения препарата может быть инициирован курс системных кортикостероидов со снижением дозы.
Применение пембролизумаба может быть возобновлено при разрешении нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.
Препарат отменяют навсегда при развитии нежелательных реакций 3-й или 4-й степени, а также в случае невозможности снизить дозу кортикостероидов, назначенных для купирования токсичности, ниже 10 мг/сут (в преднизолоновом эквиваленте) в течение 12 недель.

Потенциальные лекарственные взаимодействия

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Какие нежелательные реакции может вызывать пембролизумаб?

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами (≥ 20%) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, были:

Повышенная утомляемость (астения)
Кашель
Тошнота
Зуд кожи
Сыпь (неуточненная)
Снижение аппетита
Запоры
Артралгия
Диарея.

Наиболее частыми (≥ 2%) серьезными нежелательными лекарственными реакциями, наблюдавшимися на фоне терапии пембролизумабом, были почечная недостаточность, одышка, пневмония и флегмона/целлюлит. Препарат также может вызывать инфузионные реакции, включая анафилаксию.

Пембролизумаб способен индуцировать тяжелые иммуноопосредованные нежелательные реакции. В клиническом исследовании с участием 411 пациентов с распространенной меланомой к тяжелым иммуноопосредованным реакциям относились: пневмонит, колит, гипофизит (воспаление гипофиза), гипертиреоз, гипотиреоз и другие эндокринопатии, нефрит и гепатит. В дальнейшем регистрировались случаи развития и других аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с приемом пембролизумаба.

Нежелательные реакции со стороны кожи

В одной из публикаций сообщалось о возникновении кожных нежелательных явлений у 35 из 83 (42%) пациентов, получавших пембролизумаб. Развитие кожной токсичности коррелировало с большей продолжительностью выживаемости без прогрессирования. В пострегистрационном периоде в клинических отчетах были описаны и другие дерматологические осложнения, в том числе:

Корьеподобная лекарственная сыпь (макулопапулезная токсикодермия)
Кожный зуд
Лихеноидная токсикодермия
Псориазоформные реакции
Экзема
Лекарственно-индуцированное витилиго и полиоз (депигментация волос)
Стоматит
Буллезный пемфигоид
Саркоидоподобные гранулемы
Панникулит
Синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз
Множественные кератоакантомы
Эозинофильный фасциит.

У нескольких пациентов, получавших ингибиторы PD-1 по поводу немелкоклеточного рака легкого, отмечалась репигментация (потемнение) волос.

См. также: Кожные нежелательные эффекты ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Псориаз, индуцированный пембролизумабом

Экзема, индуцированная пембролизумабом

Экзема, вызванная пембролизумабом

Буллезный пемфигоид, индуцированный пембролизумабом

Применение пембролизумаба у особых групп пациентов

Беременность

Пембролизумаб может оказывать токсическое действие на плод при назначении беременным женщинам. Препарат относится к категории D по классификации FDA.
В исследованиях на животных потенциальные риски терапии пембролизумабом в период гестации включали повышение частоты самопроизвольных абортов и мертворождений.
Известно, что человеческие иммуноглобулины класса G, включая IgG4, проникают через плацентарный барьер; следовательно, пембролизумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду.
Исходя из механизма действия препарата, воздействие пембролизумаба на плод способно повышать риск формирования иммуноопосредованных нарушений или искажения нормального иммунного ответа.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, секретируется ли пембролизумаб или его метаболиты в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на период терапии пембролизумабом.

Дети

Безопасность и эффективность применения пембролизумаба у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста

В клиническом исследовании с участием 411 пациентов, получавших пембролизумаб, 39% были в возрасте 65 лет и старше. Существенных различий в профиле безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами зарегистрировано не было.

Пациенты с нарушением функции почек

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Применение пембролизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени не изучалось.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат первоисточником актуальной информации об одобренных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением терапии ознакомьтесь с утвержденной инструкцией к препарату в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и медицинских изделий (TGA), американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), британское Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) / emc и новозеландское Medsafe, либо к признанным национальным формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF), Новозеландский педиатрический формуляр (NZFC), Британский национальный формуляр (BNF) и Британский национальный педиатрический формуляр (BNFC).

Список литературы

Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer. JAMA Dermatol 2017; 153: 1162–5. DOI: 10.1001/jamadermatol.2017.2106. Journal
Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384(9948): 1109-17. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. PubMed
Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134–44. DOI: 10.1056/NEJMoa1305133. PubMed
Poole RM. Pembrolizumab: first global approval. Drugs 2014; 74: 1973–81. DOI: 10.1007/s40265-014-0314-5. PubMed
Sanlorenzo M, Vujic I, Daud A, et al. Pembrolizumab cutaneous adverse events and their association with disease progression. JAMA Dermatol 2015; 151: 1206–12. DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.1916. PubMed
Freites-Martinez A, Kwong BY, Rieger KE, Coit DG, Colevas AD, Lacouture ME. Eruptive keratoacanthomas associated with pembrolizumab therapy. JAMA Dermatol 2017; 153: 694–7. DOI: 10.1001/jamadermatol.2017.0989. PubMed Central
Chan KK, Magro C, Shoushtari A, et al. Eosinophilic fasciitis following checkpoint inhibitor therapy: four cases and a review of literature. Oncologist. 2020;25(2):140–9. doi:10.1634/theoncologist.2019-0508. PubMed
FDA approves pembrolizumab for cutaneous squamous cell carcinoma. US Food & Drug Administration.

Материалы DermNet

Другие веб-ресурсы

KEYTRUDA® (pembrolizumab) для инъекций, для внутривенного введения — инструкция по применению US FDA, сентябрь 2014 г. (pdf)
Пембролизумаб для лечения распространенной меланомы после прогрессирования на ипилимумабе — руководство по оценке технологий Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE), обновлено в сентябре 2017 г.
Пембролизумаб для лечения распространенной меланомы у пациентов, ранее не получавших ипилимумаб — руководство по оценке технологий NICE, обновлено в сентябре 2017 г.
Китруда (Keytruda) — инструкция производителя Medsafe (Новая Зеландия) (pdf)
Лечение рака препаратом Китруда — информация для пациентов в Новой Зеландии, предоставленная компанией MSD
Китруда® (пембролизумаб) — портал для медицинских специалистов — MSD Oncology

Книги по дерматологии

Текст: Miiskin

Клинические снимки