Адъювантная терапия меланомы

Что такое адъювантная терапия?

Адъювантная терапия определяется как дополнительное лечение, назначаемое после первичного (основного) этапа терапии. При меланоме кожи (melanoma) адъювантное лечение рассматривается после полного хирургического иссечения первичного очага или метастазов (метода первой линии) [1].

Адъювантная иммунотерапия направлена на элиминацию резидуальных микроскопических клеток меланомы иммунной системой с целью снижения риска последующего рецидива заболевания и повышения общей вероятности выздоровления [1].

Поверхностно-распространяющаяся меланома

Узловая меланома

Акральная меланома

Кому показана адъювантная терапия?

К показаниям для назначения адъювантной терапии при меланоме кожи относятся [1–3]:

• Локализованные формы заболевания с неблагоприятным прогнозом — меланома промежуточной толщины (толщина по Бреслоу > 1 мм) с сопутствующими неблагоприятными патоморфологическими факторами риска или без них (изъязвление, повышенный митотический индекс);
• Метастатическая меланома III стадии (metastatic melanoma) — гистологически подтвержденное поражение регионарных лимфатических узлов, наличие транзиторных или сателлитных метастазов;
• Локализованная меланома с высоким риском местного рецидива вследствие неадекватных краев резекции либо периневральной инвазии (нейротропизма).

Какие методы адъювантной терапии применяются при меланоме?

Иммунотерапия и таргетная терапия, направленная против драйверных мутаций, доказали свою эффективность при метастатической меланоме IV стадии (при наличии отдаленных метастазов). Установлено, что адъювантная терапия снижает относительный риск рецидива на 40% при меланоме III стадии, обеспечивая абсолютное снижение риска локального и отдаленного рецидивирования на 15–25%. Данные по общей выживаемости для адъювантной иммунотерапии продолжают исследоваться, тогда как для комбинированной таргетной терапии (дабрафениб и траметиниб) при BRAF-мутированной меланоме III стадии подтверждено статистически значимое увеличение общей выживаемости.

В настоящее время опубликованы данные об эффективности применения адъювантной иммунотерапии, таргетной терапии или лучевой терапии продолжительностью до 12 месяцев.

Иммунотерапия

По состоянию на 2019 год в клинической практике применяются два класса ингибиторов иммунных контрольных точек:

• Антитела к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному антигену 4 (CTLA-4): ипилимумаб (Yervoy®) [4];
• Антитела к белку запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1):
  • Ниволумаб (Opdivo®) [4];
  • Пембролизумаб (Keytruda®) [5].

Препараты иммунотерапии вводятся в виде внутривенных инфузий каждые 3 недели (или по альтернативным зарегистрированным схемам) [4].

Таргетная терапия

Таргетные препараты блокируют митоген-активируемый протеинкиназный сигнальный путь (MAPK-каскад) [6].

• Ингибиторы BRAF включают дабрафениб, вемурафениб и энкорафениб;
• Ингибиторы MEK включают траметиниб, кобиметиниб и биниметиниб.

BRAF-ингибиторы принимают перорально два раза в сутки; MEK-ингибитор обычно назначается перорально один раз в сутки [8]. Для предотвращения развития ранней опухолевой резистентности, характерной для монотерапии, BRAF- и MEK-ингибиторы используются в комбинированных схемах [7].

Лучевая терапия

Стереотаксическая дистанционная лучевая терапия может рассматриваться после терапевтической лимфаденэктомии для снижения риска рецидива в области лимфоколлектора, особенно при экстранодальном распространении метастазов меланомы [8,9].

Каковы противопоказания к адъювантной терапии?

Как правило, пациентам с низким риском рецидива или тонкой локализованной меланомой (стадии I/IIA) адъювантная системная терапия не показана [1,2].

К относительным противопоказаниям для назначения иммунотерапии относятся:

• Беременность — из-за риска нарушения материнской иммунологической толерантности к плоду [10];
• Тяжелые или неконтролируемые аутоиммунные заболевания в анамнезе — гиперактивация иммунной системы на фоне иммунотерапии может вызвать обострение сопутствующей аутоиммунной патологии [11];
• Перенесенная трансплантация солидных органов — описаны случаи острого криза отторжения трансплантата на фоне приема ингибиторов контрольных точек. Иммунотерапия может рассматриваться у реципиентов почечного трансплантата только в случае готовности пациента к переводу на программный гемодиализ [12];
• Тяжелые или жизнеугрожающие иммуноопосредованные нежелательные реакции на предшествующее введение ингибиторов контрольных точек [13].

Таргетная терапия BRAF-ингибиторами противопоказана пациентам при отсутствии доказанной активирующей мутации BRAF V600 [7].

Что такое неоадъювантная терапия?

В отличие от адъювантной терапии, назначаемой после хирургического удаления меланомы, неоадъювантная терапия представляет собой индукционное лечение, начинающееся до хирургического вмешательства. Она применяется при первично нерезектабельной меланоме (при опухолях большого размера, невозможности адекватного ушивания дефекта или риске тяжелого косметического дефекта), а также при массивном метастатическом поражении лимфатических узлов или висцеральных органов, удаление которых сопряжено с высоким риском осложнений. Целью неоадъювантного лечения является уменьшение объема опухоли (циторедукция) для перевода ее в резектабельное состояние [14].

Каковы преимущества адъювантной терапии при меланоме III стадии?

Результаты масштабных клинических исследований подтверждают клинически значимое преимущество применения таргетной и иммунотерапии после полного хирургического удаления метастатической меланомы III стадии.

Иммунотерапия

Первые данные по адъювантной иммунотерапии меланомы III стадии были получены для ипилимумаба. В сравнительных исследованиях с плацебо 5-летняя общая выживаемость в группе ипилимумаба увеличилась на 28%, а риск рецидива метастатической меланомы через 5 лет снизился на 24% [15].

• В исследовании CheckMate 238 адъювантное применение ниволумаба снизило риск рецидива на 35% по сравнению с ипилимумабом и сопровождалось значительно меньшей частотой тяжелых нежелательных явлений [4].
• В исследовании KEYNOTE-054 у пациентов, получавших пембролизумаб, наблюдалось снижение риска рецидива или смерти на 43% по сравнению с группой плацебо [5].

Таргетная терапия

Исследования эффективности монотерапии BRAF-ингибиторами и комбинированной блокады BRAF/MEK у пациентов с метастатической меланомой проводились параллельно с исследованиями иммунотерапии. Использование монотерапии ингибиторами MEK/BRAF показало увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с плацебо, однако максимальная эффективность достигается при одновременной блокаде обоих звеньев MAPK-пути [7,16]. Из-за развития токсичности в ходе комбинированной терапии иногда требуется редукция дозы или временная отмена одного из компонентов [17].

ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ; ЧОО (ПО + ЧО): частота объективного ответа (процент пациентов с полным или частичным ответом); ВБП: выживаемость без прогрессирования; ОВ: общая выживаемость.

Адъювантная лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия позволяет улучшить локальный контроль при высоком риске местного рецидива после хирургического вмешательства в следующих клинических ситуациях:

• Недостаточный отступ при широком иссечении первичного очага (часто обусловленный анатомическими или эстетическими ограничениями в области век/конъюнктивы, носа, губ или ушных раковин) [21];
• Сателлитные метастазы;
• Нейротропизм (периневральная инвазия) по данным гистологического исследования [8,9];
• Десмопластическая меланома (ввиду высокой склонности к развитию местных рецидивов).

Несмотря на отсутствие крупных рандомизированных контролируемых исследований, данные крупных наблюдательных когорт свидетельствуют о снижении риска локального рецидива на 50–85%. Также зафиксированы данные о снижении частоты рецидивов в регионарных лимфатических узлах [22–24].

Локальный воспалительный ответ, индуцированный радиационным воздействием, способен оказывать синергический эффект и потенцировать противоопухолевый ответ на иммунотерапию (феномен абскопального эффекта) [25,26]. Данные комбинации активно изучаются [27,28].

В чем заключаются ограничения адъювантной терапии?

Появление ингибиторов контрольных точек и таргетных препаратов радикально изменило прогноз многих пациентов. Тем не менее, у значительной части больных опухоль обладает первичной или приобретенной резистентностью к иммунотерапии. Кроме того, таргетная терапия применима только у пациентов с верифицированной мутацией BRAF V600 (составляющей около 40–50% всех случаев меланомы кожи) [29].

Ряд вопросов адъювантной терапии меланомы остается предметом клинических дискуссий:

• Приводит ли адъювантная иммунотерапия к достоверному увеличению общей выживаемости у пациентов с меланомой III стадии?
• Оправдано ли назначение иммунотерапии в адъювантном режиме при III стадии, или терапию целесообразно начинать только при прогрессировании заболевания до IV стадии?
• Какова оптимальная последовательность назначения терапии при наличии мутации BRAF V600: начинать с таргетных препаратов или иммунотерапии?
• Эффективно ли профилактическое назначение таргетных или иммунопрепаратов на более ранних стадиях меланомы? (В настоящее время ведутся протоколы для стадий IIB–IIC).

Каковы побочные эффекты и риски адъювантной терапии?

Адъювантное лечение в целом характеризуется предсказуемым профилем безопасности. Для комбинации BRAF/MEK-ингибиторов более характерна выраженная краткосрочная токсичность, тогда как на фоне иммунотерапии существует риск развития стойких, необратимых иммуноопосредованных осложнений.

Побочные эффекты иммунотерапии

Нежелательные явления при назначении ингибиторов иммунных контрольных точек обусловлены аутоиммунным воспалением различных органов и систем [13,30]. Ниже приведены ориентировочные данные по токсичности анти-PD-1 препаратов (ниволумаб, пембролизумаб); для анти-CTLA-4 терапии (ипилимумаб) частота выраженных иммуноопосредованных реакций значительно выше.

• Астения/повышенная утомляемость — около 25%;
• Кожная токсичность: кожный зуд, дерматит (папуло-сквамозная, макуло-папулезная сыпь), витилиго — примерно у 34%;
• Желудочно-кишечный тракт: иммунный колит с диареей — 13% (риск существенно выше при комбинации ипилимумаба с ниволумабом);
• Дисфункция щитовидной железы: тиреотоксикоз или гипотиреоз — около 10%;
• Артралгии — около 7%;
• Иммунный гепатит — 5–10%;
• Пульмонит — 2–4%;
• Миозит;
• Острое повреждение почек (нефрит);
• Редко — гипофизит с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности.

См. также: Кожные побочные эффекты ингибиторов контрольных точек.

Побочные эффекты таргетной терапии

Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом может сопровождаться следующими нежелательными реакциями [17]:

• Пирексия (лихорадка) и озноб;
• Повышенная утомляемость;
• Тошнота, рвота, диарея;
• Головная боль;
• Артралгии и миалгии;
• Токсидермия/дерматит;
• Развитие вторичных кожных новообразований, преимущественно плоскоклеточного рака кожи и кератоакантом (класс-эффект ингибиторов BRAF);
• Кардиотоксичность (снижение фракции выброса левого желудочка);
• Офтальмологические нарушения (нечеткость зрения, серозная хориоретинопатия, увеит);
• Поражение дыхательной системы (интерстициальная болезнь легких, пневмонит).

Побочные эффекты лучевой терапии

К острым лучевым реакциям относятся [31,32]:

• Сухая и влажная десквамация эпидермиса;
• Лучевая эритема;
• Орган-специфическое радиационное воспаление и отек (эзофагит, мукозит, пневмонит);
• Общая слабость и утомляемость.

К поздним осложнениям лучевой терапии относятся:

• Очаговая депигментация (гипопигментация) или гиперпигментация;
• Телеангиэктазии;
• Атрофия, фиброз и повышенная ранимость кожи;
• Рубцовая или очаговая алопеция, атрофия потовых и сальных желез;
• Лучевой некроз мягких тканей, хрящей или костных структур;
• Радиационно-индуцированные вторичные злокачественные опухоли — плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак.