Дабрафениб

Введение

Дабрафениб (капсулы ТАФИНЛАР™ / TAFINLAR™) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2013 году для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, подтвержденной одобренным FDA тестом. Одновременно с этим FDA одобрило тест THxID BRAF (bioMerieux, Inc. США) для выявления мутации BRAF V600E. Дабрафениб также получил одобрение Европейского агентства лекарственных средств (EMA) в Европейском союзе и Управления терапевтических товаров (TGA) в Австралии для терапии нерезектабельной или метастатической меланомы, а также в качестве адъювантной терапии меланомы с мутацией BRAF после хирургической резекции пораженных лимфатических узлов. Среди других зарегистрированных показаний — анапластический рак щитовидной железы и немелкоклеточный рак легкого с подтвержденной мутацией BRAF.

В ноябре 2015 года FDA также одобрило комбинацию дабрафениба и траметиниба для лечения метастатической меланомы.

Мутации гена BRAF встречаются примерно в 50% случаев меланомы. Ингибиторы BRAF, такие как дабрафениб, избирательно воздействуют на мутантный белок BRAF и подавляют сигнальный путь MAPK, регулирующий пролиферацию и выживаемость клеток. Они неэффективны при опухолях с BRAF дикого типа (без мутации).

Дабрафениб противопоказан пациентам с меланомой с BRAF дикого типа из-за потенциального риска стимуляции опухолевого роста.

Механизм действия дабрафениба

Дабрафениб селективно блокирует мутантный белок B-raf (B-RAF), мутация которого наблюдается почти у 50% пациентов с меланомой.
B-RAF является компонентом клеточного сигнального пути, контролирующего рост и деление клеток в различных тканях организма.
Мутации, фиксирующие протеин B-RAF в постоянно активном состоянии, вызывают избыточную передачу сигналов по пути RAS/RAF/MEK/ERK (путь MAPK), что приводит к неконтролируемой пролиферации меланоцитов (пигментных клеток).
При блокаде активности мутантного B-RAF опухолевые клетки прекращают деление и подвергаются апоптозу.

Кому показано лечение дабрафенибом?

Дабрафениб показан пациентам с меланомой, опухоли которых несут мутацию гена BRAF V600, подтвержденную валидированным диагностическим тестом.
В белке BRAF, синтезируемом в результате данной мутации, аминокислота валин в положении 600 заменена глутаминовой кислотой.
Препарат не показан пациентам без мутации BRAF V600.
Дабрафениб продемонстрировал клиническую эффективность у пациентов с метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E и BRAF V600K, включая пациентов с метастазами в головной мозг.

Ключевые доказательства клинических исследований дабрафениба

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 150 мг перорально два раза в сутки; препарат принимают не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Какие нежелательные явления может вызывать дабрафениб?

В клинических исследованиях нежелательные реакции наблюдались часто, однако они редко приводили к снижению дозы или отмене терапии.

Наиболее частые токсические эффекты (с частотой от 15% до 33%) включали:

артралгию (боли в суставах);
пирексию (лихорадку);
повышенную утомляемость;
головную боль;
тошноту.

Побочные эффекты со стороны кожи включают:

шелушение и сухость кожи (ксероз);
папилломы кожи (доброкачественные папулы);
кожную сыпь (неспецифическую макулопапулезную эритему);
бородавчатый гиперкератоз;
лекарственно-индуцированное витилиго;
преходящий акантолитический дерматоз (болезнь Гровера) на фоне монотерапии.

Серьезные нежелательные явления включали:

плоскоклеточный рак кожи (9%);
базальноклеточный рак кожи (4%);
гипергликемию (6%);
увеит и ирит (1%).

Беременность

Дабрафениб оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие (категория безопасности FDA D). Пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода при приеме препарата во время беременности или при наступлении беременности на фоне терапии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения дабрафениба у детей не установлены.

Нарушения функции печени и почек

Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.

Лекарственные взаимодействия

Дабрафениб метаболизируется преимущественно микросомальными изоферментами печени CYP2C8 и CYP3A4. Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и CYP2C8 могут соответственно повышать или снижать концентрацию дабрафениба в плазме крови.

Если одновременного применения мощных ингибиторов (например, кетоконазола, нефазодона, кларитромицина, гемфиброзила) или мощных индукторов (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя продырявленного) CYP3A4 или CYP2C8 избежать невозможно, пациенты должны находиться под тщательным мониторингом на предмет развития токсичности или снижения терапевтической эффективности.

Одновременный прием дабрафениба с варфарином, дексаметазоном или пероральными гормональными контрацептивами также может приводить к снижению их сывороточных концентраций и потере клинического эффекта.

Препараты, влияющие на уровень pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, антациды), могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако масштабных клинических исследований по оценке влияния антисекреторных средств на системную абсорбцию дабрафениба не проводилось.

Различия между дабрафенибом и вемурафенибом

Дабрафениб и вемурафениб — селективные ингибиторы BRAF 1-го типа с доказанной эффективностью при метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E. Они обладают схожим спектром противоопухолевого действия и классово-специфической токсичностью, однако между молекулами есть важные различия:

Дабрафениб обладает более высокой селективностью в отношении мутантной киназы BRAF V600E, чем вемурафениб.
Дабрафениб способен проникать через гематоэнцефалический барьер; данные I и II фаз клинических испытаний подтверждают его эффективность у пациентов с мутациями BRAF V600E и BRAF V600K при метастатическом поражении головного мозга.
Кожная токсичность, такая как фотосенсибилизация, папуло-сквамозная сыпь, гиперкератоз и плоскоклеточный рак кожи, встречается при приеме обоих средств, но на фоне дабрафениба регистрируется реже и протекает мягче.
Лекарственный гепатит специфичен главным образом для вемурафениба и не отмечался в исследованиях дабрафениба.

Ограничения терапии дабрафенибом и перспективы развития

У пациентов с диссеминированной BRAF-позитивной меланомой монотерапия дабрафенибом обеспечивает высокую частоту объективного ответа и достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией, имея контролируемый профиль токсичности. Тем не менее продолжительность ремиссии часто ограничена из-за быстрого формирования вторичной (приобретенной) резистентности.

Комбинированные схемы, блокирующие различные звенья сигнального каскада — такие как сочетание дабрафениба с траметинибом (селективным ингибитором MEK компании GSK, одобренным FDA), — демонстрируют значительно более высокую частоту ответа и длительную выживаемость без прогрессирования. Комбинация дабрафениба и траметиниба (Мекинист™ / Mekinist™) получила ускоренное одобрение FDA в 2014 году, а в ноябре 2015 года была окончательно одобрена для лечения неоперабельной и метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или V600K.

Поскольку оба агента блокируют параллельные узлы пути MAPK, двойная блокада предотвращает или существенно отдаляет развитие резистентности, связанной с реактивацией сигнального каскада MAPK.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат первоисточником информации о дозировках, показаниях и профиле безопасности. Перед назначением терапии сверяйтесь с национальным реестром лекарственных средств вашей страны.

Литература

Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2012; 379: 1893–901.
Trefzer U, Minor DR, Ribas A, et al. BREAK-2: a phase IIA trial of the selective BRAF kinase inhibitor GSK2118436 in patients with BRAF (V600E/K)-positive metastatic melanoma [abstract]. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24: 1020. Abstract LBA1021–1021.
Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–365.
Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–95.
Singh AG, Tchanque-Fossuo CN, Elwood H, Durkin JR. BRAF inhibitor and hairy cell leukemia-related transient acantholytic dermatosis. Dermatol Online J. 2020;26(2):13030/qt3ps33564. Journal