Что такое кобиметиниб?

Кобиметиниб (Котеллик™, Genentech Inc. Калифорния, США) — рецептурный лекарственный препарат, применяемый в комбинации с вемурафенибом для таргетной терапии пациентов с меланомой.

Кобиметиниб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2015 году. В апреле 2017 года агентство Medsafe одобрило кобиметиниб для лечения пациентов с меланомой в Новой Зеландии.

Метастатическая меланома 

Метастатическая меланома 

Метастатическая меланома 

Кому показан прием кобиметиниба?

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (когда опухолевый процесс распространился на другие органы или новообразование не может быть удалено хирургическим путем). Ключевым показанием является выявление аномального гена — мутации BRAF V600E или V600K, наличие которой должно быть подтверждено исследованием образцов опухоли до начала терапии.

Кобиметиниб не показан для лечения пациентов с интактным («диким») типом гена BRAF.

Как действует кобиметиниб?

Кобиметиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор, селективно блокирующий фермент MEK — звено каскада митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK-пути). Компоненты сигнального пути MAPK часто мутируют у пациентов со злокачественной меланомой, особенно изоформа RAF — BRAF. Мутации BRAF приводят к постоянной конститутивной активации сигнальных путей, стимулируя онкогенез.

Кобиметиниб и вемурафениб воздействуют на две разные киназы в сигнальном пути MAPK. Клинические исследования продемонстрировали, что комбинированное применение кобиметиниба с вемурафенибом приводит к достоверному увеличению общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с меланомой, несущей мутацию BRAF V600.

Режим дозирования и способ применения

Рекомендуемая доза

Кобиметиниб выпускается в форме таблеток по 20 мг под торговым наименованием Котеллик.

  • Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в сутки в течение первых 21 дней каждого 28-дневного цикла; терапию продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • Кобиметиниб можно принимать независимо от приема пищи.
  • В случае пропуска дозы или возникновения рвоты после приема таблетки не следует принимать дополнительную дозу — терапию возобновляют со следующей запланированной дозы по графику.

Вемурафениб (Зелбораф™) принимают каждые 12 часов непрерывно на протяжении всего 28-дневного цикла (без перерывов). Если доза вемурафениба пропущена, ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Не следует восполнять пропущенную дозу, если до приема следующей дозы по графику осталось менее 4 часов.

Применение кобиметиниба у особых групп пациентов

Беременность

Данные о применении кобиметиниба у беременных женщин отсутствуют, что не позволяет достоверно оценить ассоциированный с препаратом риск тяжелых врожденных пороков развития и невынашивания беременности. Основываясь на данных исследований репродуктивной токсичности на животных и механизме действия препарата, кобиметиниб потенциально способен вызывать гибель или повреждение плода. Беременные пациентки должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о проникновении кобиметиниба в грудное молоко у женщин или его влиянии на ребенка отсутствуют. При назначении препарата кормящей матери необходимо соотносить потенциальную пользу для пациентки и риск для младенца. Женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема кобиметиниба и в течение не менее 2 недель после приема последней дозы.

Дети

Безопасность и эффективность кобиметиниба у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии кобиметинибом и в течение 2 недель после завершения курса лечения. На основании доклинических данных кобиметиниб может нарушать фертильность как у женщин, так и у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования кобиметиниба не было включено достаточное число лиц в возрасте 65 лет и старше для выявления различий в профиле эффективности и токсичности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Коррекции дозы кобиметиниба не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд — Пью), умеренной (класс В) или тяжелой (класс С) степени. Специальных фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы не требуется при легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–89 мл/мин). Режим дозирования для пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не определен.

Возможные побочные эффекты кобиметиниба

К частым нежелательным реакциям относятся:

Нечастые, но потенциально тяжелые нежелательные реакции включают:

  • Выраженную диарею, приводящую к дегидратации и острой почечной недостаточности
  • Рабдомиолиз
  • Кардиотоксичность
  • Серозную отслойку сетчатки
  • Эмбриофетальную токсичность
  • Артралгию (боли в суставах).

Гепатотоксичность

Повышение уровня сывороточных аминотрансфераз и щелочной фосфатазы наблюдается часто при монотерапии вемурафенибом и еще чаще — при его комбинации с кобиметинибом.

В ходе клинических испытаний сочетанной терапии кобиметинибом и вемурафенибом фиксировались случаи клинически выраженного токсического поражения печени с желтухой, однако подробное описание клинической картины и исходов данных эпизодов ограничено.

Ингибиторы сигнального пути MAPK как класс препаратов нередко вызывают транзиторное повышение активности печеночных ферментов и реже приводят к явному лекарственному гепатиту. Тем не менее четкая патогенетическая связь конкретно с кобиметинибом требует дальнейшего изучения.

Частота клинически значимых поражений печени и печеночной недостаточности на фоне приема ингибиторов протеинкиназ выше у пациентов с исходным циррозом или нарушением функции печени вследствие массивного метастатического поражения органа. Инструкция к препарату предписывает регулярный мониторинг функциональных проб печени на протяжении всей терапии.

При подтвержденном повышении уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в пять раз выше верхней границы нормы терапию следует временно приостановить. Если показатели ферментов печени существенно не улучшаются в течение нескольких недель, препарат отменяют окончательно.

Перекрестная гепатотоксичность с другими ингибиторами тирозинкиназных рецепторов маловероятна. В некоторых клинических ситуациях допустима замена на альтернативный ингибитор протеинкиназ.

Риск развития вторичных злокачественных опухолей

Применение кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом ассоциировано с риском развития новых первичных новообразований кожи. Они включают:

Кардиотоксичность

На фоне применения кобиметиниба возможно развитие кардиомиопатии, определяемой как симптоматическое или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Безопасность применения кобиметиниба у пациентов с исходной ФВЛЖ ниже нижней границы нормы медицинского учреждения или менее 50% не подтверждена.

Показатель ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения кобиметинибом, через 1 месяц после начала курса, а затем каждые 3 месяца вплоть до завершения терапии. Эпизоды систолической дисфункции левого желудочка купируются путем временной приостановки лечения, снижения дозы или полной отмены препарата.

Лекарственные взаимодействия

Кобиметиниб метаболизируется в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, преимущественно изофермента CYP3A, и подвержен значительному влиянию мощных ингибиторов или индукторов этого микросомального фермента.

Одновременное применение кобиметиниба с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4) увеличивает системную экспозицию кобиметиниба в 6,7 раза.

Следует избегать одновременного приема кобиметиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Если кратковременный курс (до 14 дней включительно) умеренных ингибиторов CYP3A, включая некоторые антибиотики (например, эритромицин, ципрофлоксацин), неизбежен, дозу кобиметиниба необходимо уменьшить с 60 мг до 20 мг в сутки.

У пациентов, получающих сниженную дозу кобиметиниба (40 или 20 мг/сут), следует избегать применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A. После завершения курса умеренного ингибитора CYP3A прием кобиметиниба возобновляют в исходной дозе.

Совместное назначение с сильными индукторами CYP3A может уменьшить системную экспозицию кобиметиниба более чем на 80% и существенно снизить его клиническую эффективность. Одновременного применения кобиметиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, эфавиренз, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, следует избегать.

Противопоказания и предостережения

Прием кобиметиниба требует осторожности или должен быть отложен в следующих клинических ситуациях:

  • Наличие в анамнезе психических расстройств, включая суицидальные мысли, депрессию, тревогу или аффективные нарушения
  • Тяжелая инфекция затяжного характера или рецидивирующий инфекционный процесс
  • Туберкулез в анамнезе или тесный контакт с больным туберкулезом
  • Недавно проведенная или запланированная вакцинация
  • Планируемая беременность
  • Период грудного вскармливания или намерение кормить грудью.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Сверяйтесь с локальной инструкцией препарата в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийская Администрация терапевтических товаров (TGA), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), британское Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) / emc и новозеландское Medsafe, либо к признанным формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF) и Британский национальный формуляр (BNF).

Список литературы

  • Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF–mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 1867–76. DOI: 10.1056/NEJMoa1408868. Journal
  • Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF (V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Onco. 2014; 15: 954–65. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70301-8. PubMed
  • Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Di Giacomo AM, Mandalà M, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF (V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1248–60. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X. PubMed
  • Cobimetinib (Cotellic) for metastatic melanoma. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics 2016; 58 (1491): 43–4. Journal
  • Signorelli J, Shah Gandhi A. Cobimetinib. Ann Pharmacother 2017; 51: 146–153. PubMed

Материалы на DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по болезням кожи