Что такое кобиметиниб?

Кобиметиниб — это рецептурный лекарственный препарат, применяемый для лечения распространенной (метастатической) или нерезектабельной меланомы с подтвержденной мутацией в гене BRAF. Препарат не предназначен для терапии меланомы у пациентов с нормальным («диким») типом гена BRAF.

В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило кобиметиниб (Котелик™ / Cotellic™, Genentech Inc., Калифорния, США) в комбинации с вемурафенибом (специфическим ингибитором BRAF-киназы) для лечения меланомы.

В том же году Комитет по лекарственным препаратам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) выдал положительное заключение о регистрации кобиметиниба на территории Европейского союза.

В последующем, в 2017 году, кобиметиниб был одобрен агентством Medsafe в Новой Зеландии для применения у пациентов с меланомой.

Одобрение FDA основывалось на результатах клинического исследования III фазы CoBRIM, показавшего, что добавление кобиметиниба к вемурафенибу снижает риск прогрессирования заболевания или летального исхода приблизительно наполовину у пациентов с меланомой.

Ключевые данные клинических исследований кобиметиниба

Исследование CoBRIM

CoBRIM представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в котором оценивались безопасность и эффективность комбинации 60 мг кобиметиниба 1 раз в сутки с 960 мг вемурафениба 2 раза в сутки в сравнении с монотерапией вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза в сутки в сочетании с плацебо. В исследовании приняли участие 495 пациентов, ранее не получавших системного лечения по поводу нерезектабельной местнораспространенной или метастатической меланомы с подтвержденной мутацией BRAF V600.

Наличие мутации BRAF V600 определялось с помощью диагностического теста cobas® 4800 BRAF V600.

  • Все пациенты получали вемурафениб внутрь по 960 мг дважды в сутки с 1-го по 28-й день.
  • Пациенты были рандомизированы для приема кобиметиниба 60 мг или соответствующего плацебо внутрь один раз в сутки с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла. Рандомизация стратифицировалась по географическому региону (Северная Америка / Европа / Австралия, Новая Зеландия и другие страны) и стадии заболевания (нерезектабельная стадия IIIc, M1a или M1b против стадии M1c).
  • Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.
  • Пациентам из группы плацебо кроссовер на кобиметиниб в момент прогрессирования заболевания не предлагался.
  • Основной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователями по критериям RECIST v1.1.
  • Вторичные конечные точки включали ВБП по оценке независимого экспертного комитета, частоту объективного ответа (ЧОО), общую выживаемость (ОВ) и длительность терапевтического ответа.

Результаты эффективности обобщены в Таблице 1.

Результаты эффективности исследования CoBRIM 

Нежелательные явления — данные клинического исследования CoBRIM

Наиболее частыми (≥ 20%) нежелательными реакциями при приеме кобиметиниба были:

  • Диарея
  • Реакции фотосенсибилизации
  • Тошнота
  • Лихорадка (пирексия)
  • Рвота.

Поскольку клинические исследования проводятся в строго контролируемых условиях, частота нежелательных явлений в них может не полностью отражать показатели реальной клинической практики. В исследовании CoBRIM у 15% пациентов, получавших кобиметиниб, развились нежелательные реакции, приведшие к полной отмене препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, потребовавшими полной отмены терапии, являлись:

  • Лабораторные признаки поражения печени: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ; 2,4%), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ; 1,6%) и аланинаминотрансферазы (АЛТ; 1,6%)
  • Кожная сыпь (1,6%)
  • Лихорадка (1,2%)
  • Отслойка сетчатки (2%).

Среди 247 пациентов, получавших кобиметиниб, нежелательные реакции привели к временному приостановлению приема или редукции дозы в 55% случаев. Основными причинами модификации дозирования или прерывания лечения были:

  • Кожная сыпь (11%)
  • Диарея (9%)
  • Хориоретинопатия — скопление жидкости под сетчаткой (7%)
  • Лихорадка (6%)
  • Рвота (6%)
  • Тошнота (5%)
  • Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК; 4,9%).

Нежелательные явления (исследование CoBRIM) 

Отклонения лабораторных показателей (исследование CoBRIM) 

Регистрация подозреваемых нежелательных реакций

Мониторинг подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства имеет критическое значение, поскольку позволяет непрерывно оценивать соотношение «польза — риск». Медицинским специалистам рекомендуется оперативно передавать информацию обо всех выявленных нежелательных явлениях в национальные органы фармаконадзора.

Передозировка

Случаев передозировки кобиметиниба в клинических исследованиях у людей зарегистрировано не было. При подозрении на передозировку прием препарата следует прекратить и начать симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфического антидота к кобиметинибу не существует.

Перспективы применения кобиметиниба

  • Современные методы терапии метастатической меланомы основаны на различных механизмах: стимуляции противоопухолевого иммунного ответа и блокировании клеточной пролиферации.
  • Подобно траметинибу, кобиметиниб является селективным ингибитором MEK. Киназы MEK1 и MEK2 являются компонентами сигнального пути MAPK, взаимодействуют с BRAF и при аберрантной активации приводят к неконтролируемому росту клеток меланомы.
  • Клинические исследования доказали, что добавление кобиметиниба к вемурафенибу обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение выживаемости у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600.
  • Показатели общей выживаемости у пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ниволумаб и пембролизумаб), превосходят показатели комбинированной таргетной терапии кобиметинибом и вемурафенибом.
  • Тем не менее, результаты общей выживаемости на фоне вемурафениба и кобиметиниба сопоставимы с другими доступными комбинациями для лечения нерезектабельной метастатической меланомы, такими как комбинация ниволумаба с ипилимумабом или дабрафениба с траметинибом.
  • В отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) комбинации дабрафениб + траметиниб и вемурафениб + кобиметиниб демонстрируют более высокую вероятность клинического успеха по сравнению с другими лечебными стратегиями.
  • Что касается профиля серьезных нежелательных явлений, иммуноонкологические препараты (пембролизумаб и ниволумаб) имеют большую вероятность меньшей частоты тяжелых осложнений по сравнению с комбинацией кобиметиниба и вемурафениба.
  • Быстрый регресс опухоли под воздействием ингибиторов BRAF/MEK нередко носит ограниченный по времени характер в связи с развитием вторичной резистентности к комбинированной терапии.
  • В настоящее время проводятся новые клинические исследования, изучающие добавление третьего таргетного агента или иммунопрепарата с целью преодоления резистентности и увеличения длительности ответа на терапию.

Официальная инструкция по медицинскому применению препарата является ключевым источником сведений о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением терапии ознакомьтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) или национальными формулярами вашей страны.