Что такое ниволумаб?

Ниволумаб (Опдиво® / OPDIVO®, Bristol Myers Squibb, Нью-Джерси, США) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой клеточной гибели-1 (PD-1), одобренное для лечения распространенной меланомы.

Для чего применяется ниволумаб?

В декабре 2014 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило применение ниволумаба для следующих категорий пациентов:

В октябре 2015 года ниволумаб был одобрен для применения в комбинации с ипилимумабом с целью повышения частоты ответа при распространенной меланоме (нерезектабельной или метастатической). В январе 2016 года он был зарегистрирован для терапии ранее не леченной меланомы без мутации в гене BRAF («дикий тип»). В декабре 2017 года FDA одобрило ниволумаб для адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или метастатической болезнью после полной хирургической резекции.

В Европейском союзе Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) утвердило заявку на регистрацию ниволумаба для терапии распространенной меланомы, применив ускоренную процедуру оценки Комитетом по лекарственным препаратам для человека (CHMP). Ниволумаб также зарегистрирован в Новой Зеландии и финансируется государственным фондом PHARMAC при ряде случаев метастатической и нерезектабельной распространенной меланомы.

В июне 2014 года Европейская комиссия одобрила ингибитор контрольных точек иммунитета ниволумаб для лечения распространенной (нерезектабельной или метастатической) меланомы у взрослых независимо от мутационного статуса BRAF на территории всех государств-членов ЕС. Регистрация основывалась на результатах клинического исследования CheckMate-066, продемонстрировавшего превосходство общей выживаемости по сравнению с дакарбазином в первой линии терапии, и исследования CheckMate-037, показавшего улучшение ответа на терапию по сравнению с химиотерапией у ранее леченых пациентов.

В июле 2018 года Европейская комиссия одобрила ниволумаб для адъювантной терапии взрослых пациентов с меланомой с вовлечением регионарных лимфатических узлов или метастатической болезнью после радикальной резекции. Данное показание распространяется как на пациентов с наличием мутации BRAF, так и с диким типом гена. На основании результатов рандомизированного двойного слепого исследования 3 фазы CheckMate-238 ниволумаб стал первым одобренным в ЕС ингибитором рецептора PD-1 для адъювантной терапии.

Механизм действия ниволумаба

  • Сигнальный путь PD-1 функционирует как иммунная контрольная точка, ограничивающая выраженность T-клеточного иммунного ответа.
  • Опухолевые клетки используют регуляторные механизмы (включая ингибиторные контрольные точки), чтобы ускользать от иммунологического надзора и защищать опухоль от атак иммунной системы.
  • Оба лиганда рецептора PD-1 — PD-L1 (лиганд-1 рецептора программируемой клеточной гибели) и PD-L2 — связываются с рецептором PD-1, индуцируя нисходящий сигналинг и так называемое функциональное истощение («exhaustion») Т-лимфоцитов, представляющее собой обратимое угнетение их активации и пролиферации.
  • Связывание PD-L1 с PD-1 подавляет активацию иммунитета и снижает цитотоксическую активность Т-клеток.
  • Эта отрицательная обратная связь необходима для поддержания иммунологического гомеостаза и защиты здоровых тканей от избыточного аутоиммунного повреждения при хроническом воспалении.
  • Опухолевые клетки способны экспрессировать PD-L1 на собственной мембране или индуцировать его экспрессию на опухоль-инфильтрирующих клетках, нейтрализуя цитотоксический противоопухолевый иммунный ответ.
  • Патологическая гиперэкспрессия PD-L1 на поверхности клеток меланомы активирует рецепторы PD-1 цитотоксических Т-лимфоцитов, снижая их активность.
  • Формирование периферической иммунной толерантности позволяет опухоли избегать элиминации эффекторными клетками иммунной системы.
  • Ниволумаб представляет собой высокоселективное полностью человеческое моноклональное антитело изотипа IgG4, связывающееся с рецептором PD-1 на активированных Т-лимфоцитах и препятствующее его взаимодействию с лигандами PD-L1 и PD-L2, устраняя PD-1-опосредованное ингибирование противоопухолевого клеточного иммунного ответа.

Способ применения и дозы

  • Ниволумаб вводят внутривенно капельно в дозе 3 мг/кг массы тела каждые 2 недели; инфузия проводится в течение 60 минут.
  • Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • При комбинированном применении с ипилимумабом сначала вводится ниволумаб, а затем ипилимумаб.
  • Рекомендуемая доза ниволумаба на этапе комбинированной терапии составляет 1 мг/кг массы тела в виде внутривенной 60-минутной инфузии каждые 3 недели (первые 4 введения) в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг (инфузия в течение 90 минут), после чего переходят на поддерживающую монотерапию ниволумабом.
  • Применение и мониторинг терапии ниволумабом и ипилимумабом должны проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт проведения иммунотерапии онкологических заболеваний.
  • При использовании схемы ниволумаб + ипилимумаб в случае приостановки введения одного из препаратов введение второго компонента также временно откладывается.

Коррекция дозы при сопутствующей патологии

  • Гипотиреоз или гипертиреоз: коррекция дозы не требуется.
  • Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
  • Легкая печеночная недостаточность: коррекция дозы не требуется.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность: данные клинических исследований отсутствуют.

Временное прекращение терапии требуется при развитии следующих состояний:

  • Пневмонит 2-й степени тяжести;
  • Колит 2-й или 3-й степени тяжести;
  • Повышение уровня АСТ или АЛТ от > 3 до 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или уровня общего билирубина от > 1,5 до 3 раз выше ВГН;
  • Повышение сывороточного креатинина от > 1,5 до 6 раз выше ВГН или более чем в 1,5 раза от исходного значения;
  • Любые другие тяжелые нежелательные реакции или токсичность 3-й степени, связанные с лечением;
  • Терапия может быть возобновлена после регресса нежелательных реакций до 0–1 степени тяжести.

Полная отмена препарата необходима при следующих состояниях:

  • Любые жизнеугрожающие нежелательные реакции (4-я степень токсичности);
  • Пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести;
  • Колит 4-й степени тяжести;
  • Повышение уровня АСТ или АЛТ > 5 раз выше ВГН или общего билирубина > 3 раз выше ВГН;
  • Повышение креатинина в сыворотке более чем в 6 раз выше ВГН;
  • Рецидив любых тяжелых нежелательных реакций 3-й степени;
  • Невозможность снизить суточную дозу системных кортикостероидов до ≤ 10 мг преднизолона (или эквивалента) в течение 12 недель;
  • Сохранение токсичности 2-й или 3-й степени тяжести без регресса до 0–1 степени на протяжении более 12 недель после последнего введения препарата.

Ключевые данные клинических исследований ниволумаба

Лекарственные взаимодействия

  • Специальных фармакокинетических исследований взаимодействия ниволумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.
  • Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом и не подвергается метаболизму изоферментами цитохрома P450 (CYP) или другими энзимами метаболизма ксенобиотиков. Ингибирование или индукция данных ферментов сопутствующими средствами не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ниволумаба.

Побочные эффекты ниволумаба

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями (частота встречаемости > 10%) были: повышение активности аланинаминотрансферазы (28%), гипонатриемия (25%), повышение щелочной фосфатазы (22%), сыпь (21%), зуд (19%), кашель (17%), повышение АЛТ (16%), гиперкалиемия (15%), инфекции верхних дыхательных путей (11%).

Другие клинически важные реакции, зарегистрированные с частотой 1–10%:

  • Нарушения со стороны сердца: желудочковые аритмии;
  • Поражения органа зрения: иридоциклит;
  • Инфузионные реакции;
  • Иммуноопосредованные нежелательные реакции: тяжелый интерстициальный пневмонит, колит, гепатит, нефрит и тиреопатии (эндокринопатии);
  • В клинических испытаниях частота иммуноопосредованных осложнений была существенно выше при комбинации ниволумаба с ипилимумабом, чем при монотерапии;
  • Большинство иммуноопосредованных реакций купируются или полностью регрессируют при адекватной терапии, включая своевременное назначение системных глюкокортикостероидов и модификацию режима дозирования.

В исследованиях комбинированной терапии ниволумабом и ипилимумабом частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций составила до 36% (преимущественно вследствие диареи и цитолитического гепатита с повышением печеночных трансаминаз).

Кожная токсичность и кожные нежелательные реакции ниволумаба

Кожные осложнения развиваются примерно у 40% пациентов, получающих ниволумаб. Средний срок появления токсикодермии составляет около 10 месяцев от начала терапии. Зарегистрированы следующие дерматологические реакции:

У ряда пациентов, получавших ингибиторы PD-1 по поводу немелкоклеточного рака легкого, было отмечено потемнение (репигментация) седых волос [1].

См. также: Кожные побочные эффекты ингибиторов контрольных точек иммунитета.

Мониторинг и регистрация нежелательных реакций

Для непрерывной оценки профиля безопасности и баланса «польза/риск» медицинским работникам рекомендуется сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций в уполномоченные центры фармаконадзора.

Лихеноидный дерматит, индуцированный ниволумабом

Лихеноидный дерматит, вызванный приемом ниволумаба

Применение ниволумаба при беременности

  • Данные о частоте тератогенного действия и риске самопроизвольного прерывания беременности у человека на фоне приема ниволумаба отсутствуют.
  • Препарат должен применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
  • В доклинических исследованиях на яванских макаках (cynomolgus monkeys) введение ниволумаба с момента органогенеза вплоть до родов ассоциировалось с повышением частоты спонтанных абортов и внутриутробной гибели плода.
  • Известно, что человеческие иммуноглобулины класса IgG4 способны проникать через плацентарный барьер, поэтому ниволумаб может попадать в кровоток развивающегося плода.
  • Риск эмбриофетотоксичности повышается во втором и третьем триместрах беременности; строгих данных исследований у человека на данный момент нет.

Применение в период лактации

  • Не установлено, экскретируется ли ниволумаб или его метаболиты в грудное молоко человека.
  • Ввиду потенциального риска серьезных побочных эффектов у младенца женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на период лечения.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения ниволумаба у детей и подростков до 18 лет не установлены. Препарат противопоказан пациентам детского возраста.

Применение в гериатрии

Клинические исследования не выявили общих различий в показателях безопасности и терапевтической эффективности у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами младшего возраста. Коррекции дозы для пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

Почечная недостаточность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика и безопасность препарата у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучались.

Официальным источником информации о применении лекарственных средств, показаниях, дозировках и профиле безопасности являются утвержденные государственные инструкции по медицинскому применению препаратов. Перед назначением обязательно сверяйтесь с актуальной официальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.