Ключевые доказательства клинических исследований ниволумаба

Введение

В декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило ускоренное одобрение на применение ниволумаба (Опдиво®; Bristol-Myers Squibb; США) для лечения меланомы на основании положительных результатов многоцентрового рандомизированного исследования, продемонстрировавшего превосходство ниволумаба над стандартной терапией у взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

В апреле 2016 года агентство MedSafe одобрило ниволумаб для лечения пациентов с меланомой в Новой Зеландии.

Ниволумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецептором PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, тем самым снимая опосредованное путем PD-1 подавление иммунного ответа, включая противоопухолевый иммунный ответ.

Ниволумаб одобрен для лечения пациентов с меланомой, ранее получавших анти-CTLA-4 ингибитор ипилимумаб, а также пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 при прогрессировании заболевания после терапии ипилимумабом и ингибитором BRAF (например, вемурафенибом или дабрафенибом).

Опыт клинических исследований

CheckMate-037: эффективность

• Одобрение FDA основывалось на частоте объективного ответа (ЧОО) и длительности ответа у первых 120 пациентов в продолжающемся рандомизированном открытом исследовании с участием 370 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших ниволумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (n=268) или химиотерапию по выбору исследователя (n=102).
• Минимальный период последующего наблюдения для всех пациентов составил 6 месяцев.
• Химиотерапия включала дакарбазин 1000 мг/м² каждые 3 недели либо комбинацию карбоплатина AUC (площадь под фармакокинетической кривой) 6 каждые 3 недели плюс паклитаксел 175 мг/м² каждые 3 недели.
• Из исследования исключались пациенты с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, требующими применения системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессивной терапии, а также с тяжелыми нежелательными реакциями на ипилимумаб в анамнезе.
• Пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой должны были иметь прогрессирование заболевания после терапии ипилимумабом, а при наличии мутации BRAF V600 — также после ингибитора BRAF.
• Лечение проводилось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Медиана продолжительности терапии составила 5,3 месяца в группе ниволумаба и 2 месяца в группе химиотерапии.
• Основными конечными точками эффективности были подтвержденная ЧОО по оценке заслепленной независимой центральной экспертной комиссии в соответствии с критериями RECIST v1.1 и длительность ответа.
• Подтвержденная ЧОО у пациентов, получавших ниволумаб и химиотерапию, составила 32% (95% ДИ: 23–41) и 11% соответственно.
• Медиана времени до развития ответа составила 2,1 месяца (диапазон: 1,6–7,4) в группе ниволумаба и 3,5 месяца (диапазон: 2,1–6,1) в группе химиотерапии.
• ЧОО 32% включала 4 полных ответа и 34 частичных ответа в группе ниволумаба.
• Медиана длительности ответа на терапию ниволумабом на момент анализа данных достигнута не была (диапазон: 1,4+–10+ месяцев).
• Медиана длительности ответа у пациентов, получавших химиотерапию по выбору исследователя, составила 3,6 месяца (диапазон: 1,3+–3,5).
• Объективные ответы наблюдались как у пациентов с наличием мутации BRAF V600, так и без нее.

CheckMate-037: нежелательные реакции

В таблице ниже обобщены нежелательные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 10% пациентов, получавших ниволумаб, с большей частотой по сравнению с химиотерапией.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся менее чем у 10% пациентов, получавших ниволумаб:

• Со стороны сердца: желудочковая аритмия.
• Со стороны органа зрения: иридоциклит.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: инфузионные реакции.
• Лабораторные показатели: повышение активности амилазы, повышение активности липазы.
• Со стороны нервной системы: головокружение, периферическая и сенсорная нейропатия.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, витилиго, псориаз.
• Иммуноопосредованный пневмонит: развился у 3,4% (9/268) пациентов в группе ниволумаба и отсутствовал в группе химиотерапии (0/102).
• Гипотиреоз: гипотиреоз 1-й или 2-й степени тяжести развился у 8% (21/268) пациентов, получавших ниволумаб, и не наблюдался в группе химиотерапии (0/102).
• Гипертиреоз: гипертиреоз 1-й или 2-й степени тяжести развился у 3% (8/268) пациентов в группе ниволумаба и у 1% (1/102) пациентов в группе химиотерапии.

CheckMate-066: эффективность и нежелательные явления

• Целью данного исследования было сравнение клинической пользы ниволумаба и дакарбазина по показателю общей выживаемости у ранее не получавших лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.
• В это двойное слепое исследование было рандомизировано 418 ранее не леченных пациентов с метастатической меланомой без мутации BRAF: в группу ниволумаба (3 мг/кг массы тела каждые 2 недели; n = 210 плюс плацебо, имитирующее дакарбазин, каждые 3 недели) или в группу дакарбазина (1000 мг/м² площади поверхности тела каждые 3 недели; n = 208 плюс плацебо, имитирующее ниволумаб, каждые 2 недели).
• Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Период наблюдения за всеми рандомизированными пациентами составлял до 16,7 месяцев.
• Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), частоту объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST v1.1 и экспрессию PD-L1 в качестве предиктивного биомаркера ОВ.
• Однолетняя общая выживаемость составила 72,9% (95% доверительный интервал [ДИ]: 65,5–78,9) в группе ниволумаба по сравнению с 42,1% (95% ДИ: 33,0–50,9) в группе дакарбазина (P < 0,001).
• Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,1 месяца в группе ниволумаба против 2,2 месяца в группе дакарбазина (отношение рисков [ОР] для прогрессирования заболевания или смерти: 0,43; 95% ДИ: 0,34–0,56; P < 0,001).
• Частота объективного ответа составила 40,0% (95% ДИ: 33,3–47,0) в группе ниволумаба против 13,9% (95% ДИ: 9,5–19,4) в группе дакарбазина (отношение шансов: 4,06; P < 0,001).
• Увеличение показателей ОВ при терапии ниволумабом по сравнению с дакарбазином наблюдалось как в PD-L1-положительной, так и в PD-L1-отрицательной/неопределенной подгруппах.
• Применение ниволумаба сопровождалось статистически значимым улучшением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с дакарбазином у ранее не получавших лечения пациентов с метастатической меланомой без мутации BRAF.
• Наиболее частыми связанными с терапией нежелательными явлениями в группе ниволумаба были утомляемость (20%), зуд (17%) и тошнота (16,5%).
• Частыми нежелательными явлениями в группе дакарбазина были тошнота (41,5%), рвота (21%), утомляемость (15%), диарея (15%) и гематологическая токсичность.
• Частота связанных с лечением серьезных нежелательных явлений 3–4 степени была схожей между группами ниволумаба и дакарбазина (5,8% и 5,9% соответственно).

CheckMate-066: качество жизни, связанное со здоровьем

• Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивали исходно и каждые 6 недель во время терапии, а также на визитах последующего наблюдения 1 и 2 (через 30 и 100–114 дней соответственно после прекращения лечения) с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) и опросника EuroQoL (EQ-5D).
• EORTC QLQ-C30 — валидированный стандартизированный опросник для самостоятельного заполнения, состоящий из 30 пунктов и оценивающий общее состояние здоровья/качество жизни, 5 функциональных шкал (физическое, ролевое, эмоциональное, социальное и когнитивное функционирование) и 9 шкал симптомов или отдельных пунктов (утомляемость, тошнота и рвота, боль, одышка, бессонница, потеря аппетита, запор, диарея и финансовые трудности).
• EQ-5D 3L — валидированный общий инструмент оценки HRQoL, включающий индекс полезности EQ-5D и визуально-аналоговую шкалу (ВАШ EQ).
• Индекс полезности EQ-5D включает 5 параметров (подвижность, самообслуживание, привычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия), каждый из которых имеет 3 уровня оценки (проблемы отсутствуют, умеренные или выраженные проблемы).
• ВАШ EQ оценивает субъективное состояние здоровья пациента по 100-балльной вертикальной шкале (0 — наихудшее мыслимое состояние здоровья; 100 — наилучшее мыслимое состояние).
• Средние исходные баллы качества жизни были сопоставимы у пациентов, получавших ниволумаб и дакарбазин.
• У пациентов, получавших ниволумаб, ухудшение по ряду шкал EORTC QLQ-C30 наступало статистически значимо позже, чем у пациентов на дакарбазине.
• К 25-й неделе наметилась тенденция к ухудшению показателей в группе дакарбазина, чего не наблюдалось в группе ниволумаба; тем не менее, изменения по сравнению с исходным уровнем не были статистически значимыми или клинически существенными.
• В целом средние баллы функциональных шкал и шкал симптомов EORTC QLQ-C30 в обеих группах оставались относительно стабильными во времени по сравнению с исходными значениями, с минимальным количеством статистически значимых и клинически важных изменений.
• По данным исследовательского анализа, средние показатели индекса EQ-5D исходно были выше у пациентов в группе ниволумаба (0,778 [0,215]), чем в группе дакарбазина (0,711 [0,310]), и сохраняли преимущество на протяжении всего периода терапии.
• Статистически значимое улучшение показателей по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у пациентов, получавших ниволумаб, начиная с 7-й недели (P = 0,011) по 49-ю неделю (P = 0,034).
• У пациентов, получавших дакарбазин, значимого улучшения по сравнению с исходным уровнем не было зафиксировано ни в одной временной точке.
• Данные исследовательского анализа HRQoL показывают, что ниволумаб сохраняет исходный уровень качества жизни и обеспечивает долгосрочное превосходство над дакарбазином по показателям качества выживаемости у пациентов с распространенной меланомой.

CheckMate-067: комбинация ниволумаба с ипилимумабом или монотерапия ниволумабом против монотерапии ипилимумабом

• CheckMate-067 — плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы по изучению первой линии терапии, сравнивающее три группы лечения: комбинацию ниволумаба с ипилимумабом (n = 314), монотерапию ниволумабом (n = 316) и монотерапию ипилимумабом (n = 315) у пациентов с метастатической меланомой.
• В исследование включались взрослые пациенты с ранее не леченной гистологически подтвержденной меланомой III (нерезектабельной) или IV стадии, с известным статусом мутации BRAF V600 и со статусом активности по шкале ECOG 0 или 1 балл.
• Пациенты получали один из следующих режимов: ниволумаб 1 мг/кг массы тела каждые 3 недели плюс ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели (всего 4 введения); ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели (плюс плацебо, имитирующее ипилимумаб); либо ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели (всего 4 введения плюс плацебо, имитирующее ниволумаб).
• Двумя первичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.
• Общая выживаемость определялась как время от рандомизации до смерти; выживаемость без прогрессирования — как время от рандомизации до первого подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины; объективный ответ определялся как доля пациентов с наилучшим общим ответом в виде полного или частичного ответа по критериям RECIST v1.1 через 12 недель после рандомизации и затем каждые 12 недель до прогрессирования или отмены лечения.
• Показатель 3-летней общей выживаемости составил 58% в группе комбинации ниволумаба с ипилимумабом и 52% в группе ниволумаба по сравнению с 34% в группе ипилимумаба.
• При минимальном периоде наблюдения 36 месяцев медиана общей выживаемости составила 37,6 месяца в группе монотерапии ниволумабом по сравнению с 19,9 месяца в группе ипилимумаба (ОР смерти для комбинации ниволумаба и ипилимумаба против ипилимумаба: 0,55 [P < 0,001]; ОР смерти для ниволумаба против ипилимумаба: 0,65 [P < 0,001]).
• В таблице ниже представлены данные по медиане выживаемости без прогрессирования и наилучшему общему ответу (оцененному исследователем по критериям RECIST v1.1).

• Связанные с лечением нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести возникли у 59% пациентов в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба, у 21% пациентов в группе ниволумаба и у 28% пациентов в группе ипилимумаба.
• Частота связанных с терапией нежелательных явлений была выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии ниволумабом или ипилимумабом.
• Наиболее частыми нежелательными явлениями (> 20% пациентов) во всех трех группах лечения были кожная сыпь, зуд, утомляемость, диарея и тошнота.
• Сделан вывод о том, что среди пациентов с распространенной меланомой комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом, а также монотерапия ниволумабом обеспечивают статистически значимо более длительную общую выживаемость по сравнению с монотерапией ипилимумабом.

Перспективы применения ниволумаба

• Учитывая значительное улучшение клинических исходов в исследованиях, ниволумаб в виде монотерапии или комбинированной терапии является ценным вариантом первой или последующих линий лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой независимо от наличия мутации в гене BRAF.
• В клинических исследованиях как в виде монотерапии, так и в комбинации с ипилимумабом (ингибитором иммунных контрольных точек CTLA-4) ниволумаб достоверно улучшал показатели выживаемости и демонстрировал контролируемый профиль безопасности у взрослых пациентов с распространенной меланомой как при наличии мутации BRAF, так и при ее отсутствии.
• В настоящее время также изучаются комбинации ниволумаба с другими иммуномодулирующими препаратами.
• Ниволумаб и другие лекарственные средства, направленные на блокирование сигнального пути PD-1/PD-L1, представляют собой фундаментальный прорыв в таргетной иммуноонкологии меланомы кожи.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Сверяйтесь с актуальной официальной инструкцией к препарату в вашей стране.