Что такое метастатическая меланома?
Меланома — это злокачественное новообразование кожи, развивающееся из пигмент-продуцирующих клеток (меланоцитов), расположенных в эпидермисе, слизистых оболочках, сосудистой оболочке глаза и некоторых других органах. Метастатическая меланома возникает при распространении опухолевых клеток за пределы первичного очага. Диссеминация происходит по лимфатическим и/или кровеносным сосудам. Меланома способна метастазировать в подкожную клетчатку, регионарные лимфатические узлы и внутренние органы (легкие, печень, кости, головной мозг).
По характеру распространения метастатическую меланому классифицируют на местный рецидив, транзиторные метастазы, поражение регионарных лимфоузлов и гематогенную диссеминацию.
Местный рецидив меланомы
Местный рецидив определяется как повторное появление опухоли в пределах 2 см от хирургического рубца после иссечения первичной меланомы. Он возникает в результате прямого микроскопического продолжения первичной опухоли либо интралимфатического заноса опухолевых эмболов.
Транзиторные метастазы меланомы
Транзиторные (транзитные) метастазы представляют собой очаги опухоли в толще кожи или подкожной клетчатке по ходу лимфатических сосудов на расстоянии более 2 см от ложа первичной меланомы, но проксимальнее регионарного лимфатического коллектора.
Метастазы меланомы в лимфатические узлы
Поражение лимфатических узлов является наиболее частым путем раннего метастазирования. Лимфоотток от каждого анатомического участка направлен в один или два смежных бассейна регионарных лимфоузлов. Пораженные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, становятся плотными и пальпируются через кожу в виде безболезненных узлов.
Гематогенная диссеминация меланомы
Гематогенное распространение — это миграция опухолевых клеток по кровеносному руслу, возникающая вследствие прямой инвазии сосудов опухолью или вторично после лимфогенного метастазирования. Попав в кровоток, клетки меланомы формируют отдаленные метастазы. Опухоль может разрастаться практически в любых тканях, однако чаще всего поражаются легкие, дерма и гиподерма, печень и головной мозг. У многих пациентов выявляются метастазы в костях скелета, желудочно-кишечном тракте, миокарде, поджелудочной железе, надпочечниках, почках, селезенке и щитовидной железе.
Диффузный меланоз кожи
Диффузный меланоз кожи — редкий феномен при метастатической меланоме, характеризующийся генерализованной серо-голубой или пепельной пигментацией всей поверхности кожного покрова.
Меланома-ассоциированная лейкодерма
Меланома-ассоциированная лейкодерма — вторичная депигментация у пациентов с меланомой. Она может проявляться очагами депигментации внутри опухоли (феномен спонтанного регресса), развитием венчика депигментации вокруг узла (гало-меланома) либо дистантными депигментированными пятнами, имитирующими витилиго. Данное состояние также называют меланома-ассоциированным витилиго.
Появление лейкодермы может быть индуцировано противоопухолевой терапией, включая ипилимумаб, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб, ниволумаб) и таргетные ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб) [см. также Лекарственно-индуцированное витилиго].
Кто входит в группу риска метастатической меланомы?
Меланома обычно берет начало от солитарного очага на коже или слизистой. При отсутствии своевременной диагностики и радикального иссечения опухоль прогрессирует с формированием метастазов.
Факторы риска развития первичной меланомы включают:
- Возраст (заболеваемость возрастает по мере старения);
- Анамнез рака кожи и меланомы;
- Отягощенный семейный анамнез по меланоме;
- Множественные меланоцитарные невусы, особенно наличие атипичных (диспластических) невусов;
- I и II фототипы кожи по Фитцпатрику (светлая кожа, склонная к солнечным ожогам);
- Признаки хронического актинического повреждения кожи.
Риск метастазирования наиболее высок при быстрорастущих агрессивных формах, недиагностированной или запущенной первичной опухоли (большая толщина по Бреслоу, изъязвление), неполном хирургическом удалении первичного очага, а также на фоне иммунодепрессивных состояний.
Клиническая картина кожных метастазов меланомы
Метастазы меланомы в кожу растут быстро, локализуясь в дерме (кожные метастазы) либо в гиподерме (подкожные метастазы); дермальные очаги выявляются чаще. Пальпаторно они плотные или каменистой консистенции. Окраска кожных метастазов варьирует от насыщенно-черного и синеватого до буро-красного или телесного (амеланотические метастазы). Нередко отмечается изъязвление и контактная кровоточивость.
Кожные метастазы меланомы
Метастатическая меланома
Метастатическая меланома
Метастатическая меланома
Эпидермотропная метастатическая меланома встречается редко. При этом опухолевые клетки инфильтрируют эпидермис, что гистологически и клинически нередко симулирует первичную опухоль. Подозрение на эпидермотропные метастазы должно возникать при одновременном появлении множественных идентичных пигментных образований.
Подкожные метастазы пальпируются как безболезненные узлы цвета нормальной кожи или с легким синюшным оттенком.
Подкожные метастазы меланомы
Метастатическая меланома
Метастатическая меланома
Метастатическая меланома
Блок лимфатических сосудов метастатическими конгломератами либо их иссечение при лимфодиссекции приводят к стойкому вторичному лимфостазу и лимфедеме соответствующей конечности.
Метастатическая меланома из неустановленного первичного очага
В клинической практике встречаются случаи выявления метастазов меланомы при отсутствии первичной опухоли на коже, слизистых или в глазном яблоке. Это связывают с полным иммуноопосредованным регрессом первичного кожного очага. Молекулярно-генетический профиль и ответ на терапию при таких формах аналогичны классическим первичным меланомам, индуцированным инсоляцией.
Метастатическая меланома
Поражение регионарных лимфоузлов при меланоме
Лимфедема нижней конечности на фоне метастатического поражения лимфоузлов
Транзиторные метастазы при первичной меланоме стопы
Смотреть больше изображений метастатической меланомы.
Диагностика метастатической меланомы
Предварительный диагноз устанавливается на основании клинического осмотра и характерной морфологии кожных высыпаний.
Диагностический поиск стимулируют пальпируемая лимфаденопатия и соматические симптомы со стороны внутренних органов. Зачастую пациенты жалуются на общую слабость, быструю утомляемость, снижение толерантности к нагрузкам и немотивированную потерю массы тела.
Лабораторные и инструментальные исследования
Патоморфологическое исследование
- Подозрительные очаги в коже и подкожной клетчатке подлежат тотальной эксцизионной биопсии с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием (патоморфология метастатической меланомы).
- Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) выполняется при стадировании первичной меланомы промежуточной и большой толщины для выявления микрометастазов в клинически интактных узлах.
Лабораторные анализы
- Сывороточная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) служит ключевым серологическим маркером диссеминации опухоли. Повышенный уровень ЛДГ коррелирует с неблагоприятным прогнозом, однако нормальный уровень не исключает метастатического процесса.
- Другие рутинные биохимические маркеры имеют ограниченное диагностическое и прогностическое значение.
- В перспективе внедряются методики жидкостной биопсии для детекции циркулирующей опухолевой ДНК (тесты детекции меланомы по крови).
- Рентгенография органов грудной клетки — низкочувствительный метод, часто дающий ложноположительные и ложноотрицательные результаты.
- Ультразвуковое исследование (УЗИ) — высокоинформативно при оценке мягких тканей, поверхностных транзиторных очагов, регионарных лимфоузлов и паренхимы печени.
- Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) — стандарты детекции органных метастазов (МРТ наиболее информативна при поражении головного мозга).
- Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) — ведущий метод визуализации с высокой чувствительностью, идентифицирующий очаги гиперметаболизма глюкозы во всем организме.
Современные подходы к лечению метастатической меланомы
Хирургическое лечение
Хирургическая резекция метастатических очагов рассматривается при солитарных метастазах в кожу, подкожную клетчатку, изолированном поражении лимфоузлов, а также при резектабельных олигометастазах внутренних органов (например, единичном метастазе в печень или легкое). Циторедуктивные и паллиативные операции также проводятся для купирования осложнений (кровотечение, кишечная непроходимость, компрессия нервных стволов) и улучшения качества жизни.
Системная химиотерапия
Цитостатическая терапия носит исключительно паллиативный характер и не приводит к излечению. Применяются алкилирующие агенты (дакарбазин, темозоломид) и полихимиотерапевтические схемы. При изолированном транзиторном поражении конечностей без отдаленных метастазов применяется изолированная регионарная перфузия конечности химиопрепаратами в условиях гипертермии, сопряженная с риском тяжелых сосудистых и тканевых осложнений.
Электрохимиотерапия — метод локального воздействия, сочетающий местное введение цитостатика (блеомицин или цисплатин) с электрическими импульсами, обратимо повышающими проницаемость клеточных мембран кожных метастазов.
Адъювантная терапия
Исторически использовавшийся высокодозный рекомбинантный интерферон-альфа снижал риск рецидива, однако его токсичность высока (гриппоподобный синдром, депрессия, миелосупрессия, рабдомиолиз). В настоящее время он практически полностью вытеснен таргетными и иммуноонкологическими препаратами (см. Адъювантная терапия меланомы).
Лучевая терапия
Радиотерапия используется с паллиативной целью для уменьшения выраженности симптомов (купирование костного болевого синдрома), а также при метастатическом поражении головного мозга (стереотаксическая радиохирургия/гамма-нож).
Иммунотерапия меланомы
Системная иммунотерапия меланомы изначально включала высокие дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2), введение которого сопряжено с синдромом капиллярной утечки, гипотензией и аритмиями.
Топический иммуномодулятор имиквимод в виде 5% крема применяется локально при поверхностных метастазах в монотерапии или в комбинации с системными агентами.
Топический дифенципрон
Аппликации раствора или крема дифенилциклопропенона (дифенципрона) в возрастающих концентрациях (от 0,0001% до 10%) применяются для индукции контактного иммунного ответа при кожных метастазах. Первичное нанесение сенсибилизирует иммунную систему; повторные еженедельные аппликации провоцируют аллергический контактный дерматит, стимулирующий противоопухолевый клеточный ответ с регрессом очагов.
В клинической практике применяется внутриочаговая онколитическая виротерапия с использованием модифицированного вируса простого герпеса — талимоген лагерпарепвек (T-VEC), а также исследуются препараты Allovectin-7® и Rose Bengal.
Молекулярно-таргетная терапия и ингибиторы иммунных чекпойнтов
- Ипилимумаб — моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), снимающее тормозной сигнал с Т-клеточного звена.
- Вемурафениб и дабрафениб селективно блокируют мутантную протеинкиназу BRAF V600. В комбинации с ними применяются ингибиторы MEK (траметиниб, кобиметиниб), что тормозит сигнальный путь MAPK и задерживает развитие вторичной резистентности.
- Пембролизумаб — антитело к рецептору программируемой клеточной гибели 1 (PD-1), показавшее стойкие клинические ответы в исследовании KEYNOTE-001.
- Ниволумаб — еще один блокатор PD-1, продемонстрировавший выраженное увеличение выживаемости в линейке протоколов CheckMate.
- Тебетафусп — биспецифический белок ImmTAC, мобилизующий цитотоксические Т-лимфоциты, применяемый при HLA-A*02:01-позитивной нерезектабельной или метастатической увеальной меланоме.
В Кокрейновском обзоре 2018 года подтверждено, что внедрение комбинаций ингибиторов контрольных точек (анти-CTLA-4 + анти-PD-1) и комбинированной таргетной терапии (BRAF + MEK) радикально увеличило общую и беспрогрессивную выживаемость пациентов, несмотря на высокую частоту иммуноопосредованных нежелательных явлений.
Паллиативная помощь
Паллиативная терапия направлена на контроль хронического болевого синдрома, нутритивную поддержку, декомпрессию органов и психоэмоциональную помощь пациентам и их близким.
Прогноз
Прогноз метастатической меланомы определяется клинической стадией, анатомической локализацией метастазов (M1a — кожа/подкожная клетчатка/лимфоузлы; M1b — легкие; M1c — другие висцеральные органы; M1d — ЦНС), уровнем сывороточной ЛДГ и молекулярным статусом опухоли. С внедрением комбинированной иммунотерапии и таргетных ингибиторов пятилетняя выживаемость при метастатической форме меланомы превысила 50% у определенных когорт пациентов.