Что такое тебентафасп?

Тебентафасп (Kimmtrak®) — это первый в своем классе препарат группы ImmTAC (иммуномобилизирующие моноклональные Т-клеточные рецепторы против рака), вводимый внутривенно.

В 2022 году тебентафасп получил одобрение ведущих мировых регуляторных органов, включая FDA (США), MHRA (Великобритания), TGA (Австралия) и Европейскую комиссию.

Для чего применяется тебентафасп?

Тебентафасп применяется для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической увеальной меланомой при подтвержденном генотипе HLA-A*02:01. Препарат не одобрен для лечения меланомы кожи; его основное значение в дерматологии связано с высокой частотой развития кожных побочных эффектов.

Механизм действия тебентафаспа

Молекула тебентафаспа состоит из двух слитых доменов: модифицированного Т-клеточного рецептора (TCR), связывающегося с клетками увеальной меланомы путем распознавания пептида gp100, презентированного молекулой HLA-A*02:01 (антиген, высокоэкспрессируемый в клетках меланомы и слабо — в нормальных меланоцитах), и анти-CD3 одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела, взаимодействующего с CD3+ поликлональными Т-лимфоцитами.

При связывании тебентафаспа с обоими доменами происходит активация Т-клеток с высвобождением воспалительных цитокинов и цитолитических белков, что приводит к прямому лизису опухолевых клеток меланомы.

Тебентафасп также классифицируется как биспецифический активатор Т-клеток (BiTE — bi-specific T-cell engager).

Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказания:

  • Гиперчувствительность к тебентафаспу.

Препарат отменяют навсегда при развитии следующих состояний:

  • Синдром выброса цитокинов (СВЦ) 4-й степени тяжести;
  • Острые кожные реакции 4-й степени тяжести;
  • Любые другие клинически значимые нежелательные реакции 4-й степени.

Терапию тебентафаспом временно приостанавливают при:

  • Синдроме выброса цитокинов 3-й степени тяжести;
  • Острых кожных реакциях 2-й или 3-й степени тяжести;
  • Тяжелом повышении активности печеночных ферментов;
  • Любых других тяжелых или клинически значимых нежелательных реакциях 3-й степени;
  • Удлинении интервала QT (абсолютное значение >500 мс или прирост ≥60 мс).

Данные отсутствуют (безопасность не установлена):

  • Беременность;
  • Грудное вскармливание;
  • Тяжелая почечная недостаточность;
  • Тяжелая печеночная недостаточность.

Режим дозирования и мониторинг

Дозирование

Тебентафасп вводится еженедельно путем внутривенной инфузии:

  • Неделя 1: 20 мкг внутривенно капельно;
  • Неделя 2: 30 мкг внутривенно капельно;
  • Неделя 3 и далее: 68 мкг внутривенно капельно.

Мониторинг

  • Первые 3 дозы (3 недели): госпитализация на ночь для наблюдения за пациентом в течение 16 часов после инфузии, когда риск СВЦ наиболее высок.
  • Начиная с 4-й недели: наблюдение за пациентами проводится в течение 30 минут после окончания инфузии.
  • Требования к мониторингу могут корректироваться в соответствии с локальными клиническими рекомендациями.

Преимущества тебентафаспа

  • В то время как ингибиторы иммунных контрольных точек привели к значительному прогрессу в терапии меланомы кожи, они малоэффективны при метастатической увеальной меланоме.
  • В настоящее время тебентафасп является единственным иммунотерапевтическим препаратом, одобренным FDA и TGA для лечения метастатической увеальной меланомы. В клинических исследованиях он продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению со стандартной терапией.

Недостатки препарата

  • Высокая частота развития нежелательных реакций;
  • Необходимость длительного стационарного наблюдения, особенно во время первых циклов введения.

Побочные эффекты и риски

В клинических исследованиях частыми побочными эффектами (наблюдавшимися в ≥30% случаев) являлись: синдром выброса цитокинов (СВЦ) (89%), кожная сыпь (83%), лихорадка (76%), зуд (68%), утомляемость (64%), тошнота (49%), озноб (48%), гипо- или гиперпигментация (47%), боль в животе (45%), отеки (45%), гипотензия (39%), ксероз кожи (31%), головная боль (31%) и рвота (30%).

Синдром выброса цитокинов (СВЦ)

  • СВЦ представляет собой форму синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), вызванного массивной активацией лейкоцитов и высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов.
  • Обычно проявляется лихорадкой и артериальной гипотензией с гипоксией или без нее.
  • Другие симптомы СВЦ могут включать озноб, тошноту, рвоту, слабость и головную боль.
  • При применении тебентафаспа большинство случаев СВЦ возникали в течение одного часа после первых 3 инфузий; выраженность синдрома снижалась при последующих введениях, несмотря на эскалацию дозы.

Кожные нежелательные реакции на тебентафасп

Поскольку антиген gp100 может экспрессироваться нормальными меланоцитами, побочные эффекты со стороны кожи встречаются крайне часто (у 94% пациентов).

Большинство дерматологических реакций развивается в течение нескольких часов после инфузии, достигает максимальной выраженности при первых 3 введениях и затем регрессирует по степени тяжести.

Наиболее типичным проявлением является генерализованная сливная пятнистая эритема, которая может сопровождаться образованием пузырей и/или отеком. Другие зарегистрированные кожные реакции включают:

Прочие побочные эффекты

  • Со стороны печени: нарушение функциональных печеночных проб (повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия).
  • Сердечно-сосудистые: синусовая тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT, гипотензия, артериальная гипертензия, приливы жара.
  • Общие: назофарингит, ночная потливость, гипертермия, астения, озноб.
  • Отечный синдром: периорбитальный отек, отек век, глотки, губ, лица, периферические отеки.
  • Лекарственные взаимодействия: индуцированный выброс цитокинов может подавлять изоферменты цитохрома CYP450 (особенно в первые 24 часа после введения). Рекомендуется контроль препаратов с узким терапевтическим индексом (например, варфарина).
  • Со стороны ЖКТ: анорексия, боль в ротоглотке, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, диспепсия, повышение уровня липазы или амилазы.
  • Электролитные нарушения: гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.
  • Психические расстройства: бессонница, тревожность.
  • Неврологические: головная боль, головокружение, парестезии, дисгевзия.
  • Респираторные: кашель, одышка, гипоксия.
  • Скелетно-мышечные: артралгия, боль в спине, миалгия, мышечные спазмы.
  • Гематологические: анемия, лимфопения (обычно транзиторная и клинически незначимая), лейкоцитоз.
  • Со стороны почек: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются основным источником информации о зарегистрированных показаниях, дозах и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с утвержденной инструкцией лекарственного средства в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения (TGA), американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), британское Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) / emc, новозеландское Medsafe, либо к признанным национальным формулярам: Новозеландскому формуляру (NZF), Британскому национальному формуляру (BNF) и их педиатрическим версиям.

Список литературы

  • Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2023;389(24): 2256-2266. doi: 10.1056/NEJMoa2304753. Journal
  • Dian Y, Liu Y, Zeng F, et al. Efficacy and safety of tebentafusp in patients with metastatic uveal melanoma: A systematic review and meta-analysis. Hum Vaccin Immunother. 2024;20(1):2374647. doi: 10.1080/21645515.2024.2374647. Journal
  • Hassel JC, Stanhope S, Greenshields-Watson A et al. Tebentafusp Induces a T-Cell-Driven Rash in Melanocyte-Bearing Skin as an Adverse Event Consistent with the Mechanism of Action. J Invest Dermatol. 2024. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.jid.2024.03.048. Journal

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы