Введение

Вемурафениб (ZELBORAF®) — низкомолекулярный ингибитор киназ, показанный для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с подтвержденной мутацией BRAF V600E (с использованием тест-систем, одобренных регуляторными органами).

В августе 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило вемурафениб в качестве препарата первой линии терапии распространенной (метастатической) и неоперабельной меланомы кожи. Препарат также может применяться в комбинации с кобиметинибом — ингибитором MEK.

Монотерапия вемурафенибом, а также его комбинация с кобиметинибом продемонстрировали статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов с распространенной меланомой.

Механизм действия вемурафениба

Вемурафениб представляет собой мощный ингибитор серин-треонинкиназы BRAF и относится к классу препаратов таргетной противоопухолевой терапии.

  • Вемурафениб избирательно блокирует мутантный белок BRAF, мутация в гене которого обнаруживается примерно у 50% пациентов с меланомой кожи.
  • BRAF является ключевым компонентом сигнального пути MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток различных тканей.
  • Мутации, фиксирующие белок BRAF в конститутивно активном состоянии, вызывают гиперактивацию сигнального каскада, приводя к неконтролируемой пролиферации трансформированных меланоцитов.
  • Блокада активности мутантного белка BRAF тормозит пролиферацию опухолевых клеток и запускает механизмы апоптоза.

Каким пациентам показано лечение вемурафенибом?

  • Вемурафениб показан исключительно пациентам с меланомой, опухолевая ткань которых экспрессирует мутацию в кодоне 600 гена BRAF (BRAF V600).
  • Белок BRAF, образующийся в результате наиболее распространенной мутации V600E, содержит аминокислоту глутамат вместо валина в положении 600.
  • Вемурафениб не показан для лечения пациентов с меланомой дикого типа (без мутации BRAF V600).

Как выявляются мутации BRAF V600?

Наличие мутации BRAF V600 в ткани меланомы определяется с помощью валидированных молекулярно-генетических тест-систем (например, cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test производства Roche).

Тестирование должно выполняться на архивных или свежих образцах опухолевой ткани, полученных при биопсии или хирургическом иссечении первичного очага или метастаза, строго до начала терапии вемурафенибом.

Преимущества метода ПЦР-диагностики:

  • Возможность использования фиксированных формалином и залитых в парафин тканевых блоков (FFPE-образцов).
  • Высокая чувствительность, специфичность и воспроизводимость детекции мутаций BRAF V600.
  • Быстрое получение результатов, что крайне важно для своевременного назначения таргетного лечения.

Ключевые данные клинических исследований

Одобрение вемурафениба базировалось на результатах двух ключевых клинических исследований (BRIM3 и BRIM2) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E.

BRIM3

BRIM3 — международное рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность вемурафениба (960 мг перорально два раза в сутки) и дакарбазина (1000 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 недели — стандарт терапии на тот момент) у 675 ранее не получавших лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или отзыва согласия.

Основные результаты представлены в таблице:

Показатель Вемурафениб (n = 337) Дакарбазин (n = 338)
Общая выживаемость (OS)
Число летальных исходов 78 (23%) 121 (36%)
Медиана OS (месяцы) 13,6 10,3
Медиана периода наблюдения (месяцы) 13,4 9,2
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Медиана PFS (месяцы) 5,3 1,6
Полный ответ (полный регресс опухоли, %) 1% 0%
Частичный ответ (частичный регресс опухоли, %) 47,4% 5,5%
  • Преимущество вемурафениба по показателям OS, PFS и объективного ответа сохранялось независимо от возраста, пола и прогностических факторов риска.
  • Оценка общей выживаемости по методу Каплана–Мейера для вемурафениба в сравнении с дакарбазином составила 56% против 46% через 1 год, 30% против 24% через 2 года, 21% против 19% через 3 года и 17% против 16% через 4 года соответственно.

BRIM2

BRIM2 — многоцентровое несравнительное исследование II фазы с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, ранее получавших противоопухолевое лечение. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО).

Результаты исследования:

  • У 53% пациентов, получавших вемурафениб, зарегистрирован объективный противоопухолевый ответ.
  • Полный ответ наблюдался у 3 пациентов (2,3%), частичный — у 66 (50,0%).
  • Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 6,7 месяца.

Пациенты с меланомой и метастазами в головной мозг (с мутацией BRAF V600E)

  • Открытое многоцентровое исследование II фазы включало две когорты пациентов с метастазами меланомы в ЦНС.
  • Пациенты получали вемурафениб по 960 мг внутрь 2 раза в сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности с периодом наблюдения до 24 месяцев.
  • Пациенты когорты A ранее не получали локального лечения по поводу метастазов в ЦНС, тогда как пациенты когорты B ранее перенесли хирургическое удаление метастазов или лучевую терапию.
  • Первичной конечной точкой эффективности была подтвержденная частота интракраниального ответа в когорте A по критериям RECIST v1.1.

Основные результаты представлены в таблице:

Показатель (% пациентов) Когорта A (N = 90) Когорта B (N = 56)
Подтвержденная частота интракраниального ответа 18% 18%
Полный ответ 2% 0%
Частичный ответ 16% 18%
Медиана длительности ответа, месяцы (95% ДИ) 4,6 (2,9–6,2) 6,6 (2,8–10,7)

Комбинация кобиметиниба и вемурафениба при распространенной меланоме с мутацией BRAF V600 (исследование coBRIM)

  • 495 взрослых пациентов с гистологически подтвержденной нерезектабельной меланомой стадии IIIC или IV с мутацией BRAF V600 были рандомизированы в группу комбинированной терапии (кобиметиниб + вемурафениб, n=247) или группу монотерапии (плацебо + вемурафениб, n=248).
  • При медиане наблюдения 14,2 месяца медиана PFS составила 12,3 месяца (95% ДИ 9,5–13,4) в группе комбинации против 7,2 месяца (5,6–7,5) в группе вемурафениба (ОР 0,58 [95% ДИ 0,46–0,72], p<0,0001).
  • Медиана общей выживаемости (OS) составила 22,3 месяца (95% ДИ 20,3–не достигнута) в группе комбинации против 17,4 месяца (95% ДИ 15,0–19,8) в контрольной группе (ОР 0,70, 95% ДИ 0,55–0,90; p=0,005).
  • Профиль безопасности комбинации был предсказуемым и контролируемым.
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4 степени тяжести, возникавшими чаще в группе комбинированной терапии, были: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (15% против 10%), повышение креатинфосфокиназы сыворотки крови (12% против <1%) и повышение аланинаминотрансферазы (11% против 6%).
  • Тяжелыми нежелательными явлениями в группе комбинации были гипертермия (2%) и дегидратация (2%).
  • Добавление кобиметиниба к вемурафенибу обеспечивает достоверное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, закрепив комбинированную таргетную блокаду BRAF+MEK в качестве золотого стандарта первой линии терапии.

Пациенты с меланомой дикого типа по гену BRAF

Применение вемурафениба у пациентов с меланомой без мутации BRAF (дикий тип) противопоказано, так как препарат может индуцировать парадоксальную активацию пути MAPK и стимулировать рост опухоли.

Способ применения и дозы

Перед началом приема вемурафениба обязательно подтверждение мутации BRAF V600 в ткани опухоли с помощью сертифицированного диагностического теста.

  • Препарат выпускается в таблетках по 240 мг.
  • Рекомендуемая доза: по 960 мг (4 таблетки) перорально 2 раза в сутки (суточная доза 1920 мг) с интервалом около 12 часов, независимо от приема пищи.
  • Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды; их нельзя разжевывать или измельчать.
  • В случае пропуска дозы ее можно принять не позднее чем за 4 часа до следующего запланированного приема. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.
  • Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития признаков некупируемой токсичности.

Нежелательные явления при лечении вемурафенибом

Во время терапии необходим регулярный клинический и лабораторный мониторинг, включая ежемесячный контроль печеночных проб и дерматологический осмотр.

Наиболее частые нежелательные реакции (≥ 10% случаев), отмеченные в исследованиях BRIM3 и BRIM2:

При развитии выраженной токсичности может потребоваться временная приостановка терапии или редукция дозы. Снижение суточной дозы ниже 480 мг 2 раза в сутки (960 мг/сут) не рекомендуется.

Кожная токсичность вемурафениба

Некоторые дерматологические побочные эффекты сходны с реакциями на другие ингибиторы протеинкиназ и EGFR. Специфической проблемой монотерапии ингибиторами BRAF является индукция плоскоклеточного рака кожи (ПКРК) и кератоакантом за счет парадоксальной активации каскада MAPK в клетках дикого типа. Также описаны изменения невусов и риск развития вторых первичных меланом. Спектр кожных проявлений включает:

Алопеция 

Ксероз кожи 

Неспецифическая сыпь 

Кератодермия 

Фотосенсибилизация 

Фолликулит 

Папиллома 

Папиллома крупным планом 

Папиллома 

Синдром Свита 

Панникулит 

Особые указания и меры предосторожности

  • Удлинение интервала QT: перед началом терапии и периодически во время лечения необходим ЭКГ-контроль и мониторинг электролитов (калий, магний). Требуется коррекция электролитных нарушений. При удлинении QTc > 500 мс терапию вемурафенибом временно приостанавливают.
  • Гепатотоксичность: контроль активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина перед терапией и далее ежемесячно.
  • Фотосенсибилизация: строго рекомендовано избегать инсоляции, носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства широкого спектра действия с высоким SPF (UVA/UVB-фильтры).
  • Офтальмологические нарушения: необходим офтальмологический осмотр при появлении жалоб на нарушение зрения, фотофобию или боль в глазных яблоках для исключения увеита или окклюзии вен сетчатки.
  • Почечная недостаточность: мониторинг уровня сывороточного креатинина до и во время терапии.

Лекарственные взаимодействия

  • Концентрация вемурафениба в плазме может меняться при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, ритонавир, вориконазол) и его индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал).
  • При невозможности избежать совместного применения может потребоваться коррекция доз сопутствующих лекарственных средств.
  • Вемурафениб может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (требуется учащенный мониторинг МНО).

Применение у особых групп пациентов

  • Грудное вскармливание: на период лечения вемурафенибом грудное вскармливание следует прекратить.
  • Педиатрическая популяция: эффективность и безопасность препарата у лиц младше 18 лет не установлены.
  • Пожилой возраст: в клинических исследованиях значимых различий в эффективности и безопасности у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми не выявлено.
  • Печеночная недостаточность: коррекция начальной дозы при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
  • Почечная недостаточность: коррекция начальной дозы при легкой и умеренной почечной недостаточности не требуется.

Перспективы и резистентность

  • Основным ограничением монотерапии ингибиторами BRAF является развитие вторичной резистентности, медиана времени до которой составляет в среднем 6–7 месяцев.
  • Для преодоления резистентности и снижения дерматологической пролиферативной токсичности стандартом стало применение комбинаций BRAF- и MEK-ингибиторов (например, вемурафениб с кобиметинибом или дабрафениб с траметинибом).