Кожные побочные эффекты ингибиторов EGFR и протеинкиназ

Что такое ингибиторы EGFR?

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — это группа лекарственных средств, разработанных для лечения широкого спектра злокачественных новообразований. Сверхэкспрессия EGFR приблизительно в 30% опухолей является одной из ключевых причин избыточной клеточной пролиферации и роста опухолевой ткани.

Несмотря на высокую терапевтическую эффективность при многих видах рака, ингибиторы EGFR часто провоцируют нежелательные кожные реакции, развивающиеся как минимум у половины пролеченных пациентов. В ряде клинических ситуаций выраженность кожной токсичности коррелирует с эффективностью противоопухолевого ответа препарата.

Поскольку таргетная терапия данными средствами может продолжаться длительно, баланс клинической пользы и выраженности побочных эффектов оценивается строго индивидуально в каждом конкретном случае.

Что такое ингибиторы протеинкиназ?

Протеинкиназы представляют собой внутриклеточные ферменты, регулирующие сигнальные каскады клеточного деления и пролиферации. Ингибиторы протеинкиназ подавляют эти процессы, избирательно воздействуя на аминокислотные остатки тирозина, треонина и серина. Некоторые ингибиторы EGFR одновременно являются и ингибиторами протеинкиназ.

Каков механизм действия данных ингибиторов?

Ингибиторы EGFR блокируют внеклеточный домен рецептора EGFR на поверхности клетки. Ингибиторы протеинкиназ воздействуют на специфические внутриклеточные киназы. Молекулярный профиль опухоли и экспрессируемые ею рецепторы определяют выбор наиболее эффективного препарата.

• EGFR локализуется в клеточной мембране. После связывания с внеклеточным лигандом рецептор активирует внутриклеточные протеинкиназы.
• Ингибитор протеинкиназ блокирует фосфорилирование специфических аминокислот, в частности тирозина.

Ингибиторы EGFR и протеинкиназ обладают меньшей системной токсичностью по сравнению с традиционной цитотоксической химиотерапией. Таргетные препараты нацелены на различные звенья патогенеза и подразделяются на моноклональные антитела (имеют суффикс -маб) и низкомолекулярные синтетические соединения (суффикс -ниб).

EGFR = рецептор эпидермального фактора роста; PDGFR = рецептор тромбоцитарного фактора роста; VEGFR = рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

BRAF является серин-треониновой протеинкиназой; ингибиторы BRAF (вемурафениб и дабрафениб) высокоэффективны в терапии метастатической меланомы с наличием мутации BRAF V600E.

В настоящее время на этапе клинических испытаний находится множество новых ингибиторов EGFR и протеинкиназ.

Каковы кожные побочные эффекты моноклональных антител — ингибиторов EGFR?

К наиболее типичным кожным проявлениям при применении моноклональных антител — ингибиторов EGFR относятся:

Фолликулит

Фолликулит (акнеформная сыпь) диагностируется у 40–85% пациентов. Это раннее токсическое проявление, возникающее, как правило, в первые 10 дней от начала курса терапии. Клинически характеризуется появлением стерильных воспалительных папул и пустул преимущественно в Т-зоне лица, однако процесс может распространяться на кожные покровы груди и спины. В отдельных случаях поражаются волосистая часть головы и лобковая зона, крайне редко — вся поверхность тела.

Особенно часто выраженный фолликулит развивается на фоне приема цетуксимаба. Интенсивность сыпи может волнообразно меняться даже при сохранении стабильной дозировки препарата.

Терапия индуцированного фолликулита включает:

• Медицинский камуфляж;
• Топические антибактериальные препараты;
• Системные антибиотики;
• Топические глюкокортикостероиды.

При тяжелом течении фолликулита может потребоваться временная отмена таргетного препарата, что приводит к регрессу высыпаний. Превентивное назначение препаратов тетрациклинового ряда (доксициклин или миноциклин) снижает частоту и тяжесть поражения волосяных фолликулов вдвое. Препараты группы тетрациклинов могут быть назначены и после дебюта сыпи, позволяя продолжить базовую противоопухолевую терапию ингибитором EGFR.

Фолликулит, вызванный вемурафенибом

Алопеция и трихомегалия

Медикаментозная алопеция (выпадение волос) встречается реже фолликулита и формируется позже — обычно через 2–3 месяца лечения. Пациенты отмечают истончение и повышенную ломкость волос. Нередко наблюдается выпадение волос в лобно-височных зонах по типу андрогенетической алопеции. Данное состояние может полностью или частично регрессировать после отмены препарата.

Алопеция, вызванная вемурафенибом

Наряду с поредением волос на голове, у пациентов нередко наблюдается избыточный рост волос на лице (гипертрихоз) и удлинение/утолщение ресниц (трихомегалия).

Сухость кожи (ксероз, пульпит)

Сухость кожи (ксероз) — крайне распространенная побочная реакция, требующая активного применения эмолентов. Данные препараты могут провоцировать сухой пульпит подушечек пальцев с формированием глубоких болезненных трещин.

Иногда проявления ксероза напоминают клинику себорейного дерматита.

Кератодермия, вызванная вемурафенибом

Сухость кожи (ксероз), вызванная вемурафенибом

Паронихия

Паронихия представляет собой болезненное воспаление околоногтевых валиков. Пальцы кистей вовлекаются в процесс чаще, чем пальцы стоп. Воспалительные явления могут периодически стихать на фоне приема препарата, но окончательно купируются только после его отмены.

Рекомендации включают исключение микротравматизации (ношение свободной обуви), отказ от глубокого обрезания ногтей и онихофагии. Облегчение приносят топические стероиды и антисептики. Чрезвычайно важно своевременно выявлять и санировать вторичные бактериальные и микотические инфекции.

Злокачественные новообразования кожи

На фоне приема сорафениба и ряда других ингибиторов сигнальных путей описаны случаи ускоренного развития плоскоклеточного рака кожи и множественных кератоакантом.

Каковы побочные эффекты малых молекул — ингибиторов тирозинкиназ?

Низкомолекулярные ингибиторы киназ зачастую ингибируют сразу несколько ферментов, чем обусловлено частичное перекрещивание их профилей эффективности и спектров кожной токсичности.

Наиболее типичные дерматологические осложнения:

• Неспецифические экзантемы;
• Периорбитальный отек;
• Акральная эритема;
• Подногтевые оскольчатые кровоизлияния;
• Нарушения пигментации;
• Фотосенсибилизация.

Аналогичные нежелательные реакции могут наблюдаться и при лечении моноклональными антителами.

Неспецифические кожные высыпания

Иматиниб индуцирует кожную сыпь у трети пациентов при старте терапии, однако в большинстве случаев она носит транзиторный, самокупирующийся характер. В редких случаях терапия иматинибом ассоциирована с развитием кожного васкулита, синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза (ТЭН) и острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП).

Эритематозная сыпь на лице часто возникает в первые 2 недели после начала терапии сорафенибом. Клинически она нередко имитирует себорейный дерматит и обычно разрешается самостоятельно без медикаментозного вмешательства. Иногда сыпь сопровождается покалыванием или дизестезией кожи волосистой части головы.

Кожная сыпь, вызванная вемурафенибом

Отек лица

Отечность век и периорбитальной зоны типична для терапии иматинибом и сунитинибом. Также возможны отеки голеней, плевральный выпот и отек головного мозга.

Акральная эритема

Акральная эритема (ладонно-подошвенный синдром) часто встречается при назначении сорафениба и сунитиниба. Она проявляется симметричной болезненной отечной эритемой ладоней и подошв. Препараты этой группы также могут индуцировать очаговую кератодермию/гиперкератоз и десквамацию (шелушение). Акральная эритема дебютирует обычно через 2–4 недели после начала лечения и является дозозависимой. Процесс быстро регрессирует при временной отмене препарата и может не возобновляться при повторном старте терапии.

В отличие от классического ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), индуцированного стандартной химиотерапией, реакция на низкомолекулярные ингибиторы киназ протекает с менее диффузной эритемой, но с более выраженным локальным гиперкератозом в зонах давления.

Профилактика включает ортопедическую коррекцию и использование мягкой удобной обуви для снижения механической нагрузки. Выраженный болевой синдром может потребовать временного перерыва в лечении.

Болезненная эритема и гиперкератотические омозолелости ладоней на фоне терапии ингибитором протеинкиназ

Подногтевые оскольчатые кровоизлияния

Безболезненные дистальные оскольчатые (линейные) геморрагии встречаются часто и преимущественно поражают ногти кистей. Считается, что их патогенез связан с ингибированием рецепторов VEGFR, участвующих в репарации спиральных капилляров ногтевого ложа, подвергающихся микротравмам.

Дисхромии волос и кожи

Депигментация или поседение волос обычно манифестирует через месяц от начала приема сунитиниба. Это обратимое изменение: естественный цвет волос восстанавливается через 2–3 недели после прекращения приема препарата.

Ингибиторы киназ могут индуцировать локальную или диффузную гипопигментацию, лекарственно-индуцированное витилиго (лейкодерму), а также очаги гиперпигментации.

Лейкодерма на фоне терапии ингибитором протеинкиназ

Фотосенсибилизация

Ингибиторы протеинкиназ могут вызывать развитие солнечных ожогов даже при минимальной инсоляции (лекарственная фотосенсибилизация).

Солнечный ожог мочки уха после кратковременной инсоляции на фоне терапии вемурафенибом

Список литературы

• Robert C, Soria JC, Spatz A, Le Cesne A, Malka D, Pautier P, Wechsler J, Lhomme C, Escudier B, Boige V, Armand JP, Le Chevalier T. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol. 2005 Jul;6(7):491-500. Review. PubMed PMID: 15992698. PubMed.
• M. E. Lacouture; B. L. Melosky. Cutaneous Reactions to Anticancer Agents Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor: A Dermatology-Oncology Perspective. Skin therapy letter.com. Volume 12, No. 6, July-August 2007. PubMed.
• Tasi et al. Hand-Foot Syndrome and Seborrheic Dermatitis-Like Rash Induced by Sunitinib in a Patient With Advanced Renal Cell Carcinoma. Journal of clinical Oncology 2006 5786-5788. PubMed.
• M. E. Lacouture, L. M. Reilly, P. Gerami1 and J. Guitar. Hand foot skin reaction in cancer patients treated with the multi kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Annals of Oncology 19: 1955–1961, 2008. Journal
• Mario E. et al. Evolving Strategies for the Management of Hand–Foot Skin Reaction Associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib. The Oncologist 2008;13:1001–1011. PubMed.
• Dummer R, Tsae H, Robert C. How cutaneous eruptions help to understand the mode of action of kinase inhibitors. Br J Dermatol 2012:167;965-967. PubMed.
• Bracarda S, Ruggeri EM, Monti M, Merlano M, D'Angelo A, Ferraù F, Cortesi E, Santoro A; Sorafenib Working Group.. Early detection, prevention and management of cutaneous adverse events due to sorafenib: recommendations from the Sorafenib Working Group. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Jun;82(3):378-86. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.08.005. Review. PubMed PMID: 21944842. PubMed.
• Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor-associated Rash Prevented by Oral Tetracyclines. Medscape report.

Материалы DermNet

• Кожные побочные эффекты таргетной противоопухолевой терапии
• Кожная токсичность химиотерапевтических препаратов