Что такое иматиниб?

Иматиниба мезилат (Gleevec® в США; Glivec® в Европе и Новой Зеландии, производитель Novartis) представляет собой низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ ABL, KIT и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Препарат одобрен FDA для перорального лечения хронического миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, хронического эозинофильного лейкоза и метастатических/злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО/GIST). Иматиниб также находит применение при ряде дерматологических заболеваний.

Показания к применению иматиниба в дерматологии

В дерматологической практике описано применение иматиниба при следующих нозологиях:

За исключением выбухающей дерматофибросаркомы, все остальные дерматологические показания относятся к категории off-label и базируются на описаниях отдельных клинических случаев и небольших неконтролируемых сериях наблюдений.

Выбухающая дерматофибросаркома

  • Выбухающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) — редкая опухоль мягких тканей со склонностью к субклиническому инфильтративному росту и высокой частотой локального рецидивирования.
  • Хирургическое иссечение, даже с использованием органосохраняющих техник, может приводить к выраженным косметическим дефектам или инвалидизации из-за выраженного инфильтративного характера DFSP.
  • Ряд клинических сообщений и как минимум одно открытое многоцентровое исследование II фазы с участием детей и взрослых продемонстрировали, что неоадъювантная пероральная терапия иматинибом в дозе 400 или 800 мг/сут (у взрослых) и 40 мг/м²/сут с последующим повышением до 500 мг/м²/сут (в педиатрической практике) является хорошо переносимым современным подходом к лечению DFSP, позволяющим уменьшить объем опухолевой массы и облегчить резекцию.
  • Общая частота объективного ответа составила 67% в выборке из 18 пациентов с DFSP, получавших иматиниб.
  • Медиана длительности ответа в исследовании II фазы с участием 12 пациентов составила 6,2 месяца (максимальная продолжительность — 24,3 месяца).
  • Обоснованием применения иматиниба при DFSP является его селективное ингибирующее действие на тирозинкиназу PDGFB, которая гиперэкспрессируется и стимулирует пролиферацию клеток опухоли.
  • Подавление ферментативной активности киназы вследствие связывания с иматинибом блокирует пролиферацию клеток дерматофибросаркомы и индуцирует их апоптоз.

Саркома Капоши, ассоциированная с ВИЧ

  • Саркома Капоши (СК) представляет собой мультифокальную сосудистую пролиферацию, этиологически связанную с герпесвирусом человека 8-го типа (HHV-8/KSHV).
  • Инфицирование эндотелиальных клеток KSHV запускает аутокринную/паракринную активацию рецепторов c-KIT и рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF).
  • Саркома Капоши проявляется сосудистыми пятнами, папулами и узлами красновато-фиолетового цвета на любых участках кожного покрова или слизистых оболочек.
  • В пилотном исследовании прием иматиниба по 300 мг два раза в сутки привел к частичной регрессии очагов СПИД-ассоциированной СК у 5 из 10 пациентов в течение первых четырех недель.
  • В многоцентровом исследовании II фазы 30 пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши получали иматиниб перорально в дозе 400 мг/сут на протяжении до 12 месяцев с эскалацией дозы до 600 мг/сут через 3 месяца при стабильном течении заболевания.
  • Частичный клинический ответ был достигнут у 10 пациентов (33,3%), стабилизация процесса — у 6 (20%), прогрессирование СК — у 7 (23,3%).
  • Девять пациентов завершили полный 52-недельный курс терапии. Медиана продолжительности лечения составила 22,5 недели.
  • Лишь 5 пациентов (16,7%) прекратили терапию из-за нежелательных явлений. Схемы антиретровирусной терапии существенно не влияли на метаболизм иматиниба.

Кожные проявления гиперэозинофильного синдрома

  • Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) — редкое гематологическое заболевание, сопровождающееся стойкой гиперпродукцией эозинофилов в костном мозге, эозинофилией периферической крови, тканевой инфильтрацией и полиорганным поражением.
  • Поражение кожи включает ангионевротический отек, атипичные уртикарные высыпания, а также экзематозные, резистентные к стандартной терапии папулы и узлы по типу пруриго.
  • В профильной литературе описано не менее 8 публикаций, подтверждающих клиническую эффективность иматиниба при ГЭС.
  • Для подгруппы пациентов с наличием химерного гена FIP1L1-PDGFRA (кодирующего конститутивно активную гибридную тирозинкиназу) иматиниб служит препаратом первой линии терапии.
  • Ранее средствами первого ряда при этом состоянии считались системные глюкокортикостероиды.
  • При подтвержденной мутации FIP1L1-PDGFRα рекомендованная начальная доза иматиниба составляет 100 мг/сут.
  • Повышение дозы со 100 мг до 400 мг/сут возможно при отсутствии нежелательных реакций в случае недостаточного клинического ответа на исходную дозировку.

Склеродермоподобная хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

  • Склеродермоподобная болезнь «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) — редкое позднее осложнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, имеющее иммуноопосредованный генез с аберрантной активацией Т-лимфоцитов и сигнальных каскадов тирозинкиназ.
  • Клинически проявляется выраженным фиброзом дермы и гиподермы с формированием сгибательных контрактур и ограничением подвижности суставов.
  • В патогенез склеродермоподобной РТПХ вовлечены профибротический цитокин TGF-β (трансформирующий фактор роста бета) и стимулирующие аутоантитела к рецептору фактора роста тромбоцитов (PDGFR).
  • Установлено, что иматиниба мезилат избирательно блокирует сигнальные пути рецепторов PDGFR и TGF-β.
  • В литературе представлено как минимум два клинических наблюдения успешного купирования тяжелой склеродермоподобной хрРТПХ при терапии иматинибом.

Системный склероз

  • Системный склероз (системная склеродермия) характеризуется избыточным накоплением коллагена и компонентов внеклеточного матрикса в тканях.
  • Это генерализованное фиброзное заболевание, поражающее кожные покровы и внутренние органы.
  • Точные триггеры патологического фиброгенеза до конца не установлены, однако ключевая роль принадлежит аутоиммунным механизмам.
  • Иматиниба мезилат активно блокирует сигнальные пути PDGFR и TGF-β, играющие патогенетическую роль в склерозировании кожи при системном склерозе.
  • Двойное слепое исследование II фазы с участием 28 пациентов с системным склерозом не показало статистически значимой эффективности иматиниба в дозе 400 мг/сут в отношении регресса кожного фиброза при диффузной склеродермии через 6 месяцев терапии согласно валидированным шкалам исходов.
  • В другом рандомизированном открытом одногрупповом исследовании IIa фазы 30 пациентов с диффузной формой системного склероза получали иматиниб по 400 мг/сут.
  • В рамках этого наблюдения было зарегистрировано уменьшение индурации кожи по модифицированной шкале Роднана (MRSS), оцениваемой каждые 3 месяца.
  • Необходимы дальнейшие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования для окончательной оценки роли ингибиторов тирозинкиназ в терапии диффузного системного склероза.

Иматиниб также применялся при генерализованной бляшечной склеродермии (морфеа).

Витилиго

  • Витилиго — распространенный аутоиммунный дерматоз, приводящий к очаговой потере меланоцитов и формированию депигментированных пятен на коже.
  • Опубликовано не менее двух клинических наблюдений применения иматиниба при витилиго у взрослого пациента и у ребенка.
  • Предполагаемый механизм действия связывают с модулирующим влиянием иматиниба мезилата на метаболические пути биосинтеза меланина.

Кожный мастоцитоз

  • Мастоцитоз — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных аномальной пролиферацией и накоплением клональных тучных клеток в тканях.
  • Кожный мастоцитоз ограничен поражением кожи и проявляется полиморфными высыпаниями, интенсивным зудом и дермографизмом.
  • Патогенез мастоцитоза тесно связан с соматическими мутациями в гене рецептора тирозинкиназы KIT, что делает KIT ключевой терапевтической мишенью.
  • Ингибитор KIT иматиниба мезилат одобрен для лечения агрессивного системного мастоцитоза у пациентов без мутации D816V c-KIT либо с неизвестным мутационным статусом c-KIT.
  • В недавнем клиническом наблюдении описано успешное применение иматиниба мезилата в дозе 400 мг/сут у пациентки с мучительным кожным зудом на фоне изолированного кожного мастоцитоза (без признаков системного процесса), с достижением симптоматического улучшения через 2 недели и стойкой ремиссией на протяжении 23 месяцев наблюдения.

Меланома

Иматиниб рассматривается в качестве таргетного препарата при подтипах меланомы с наличием определенных соматических мутаций гена c-KIT. К ним относятся:

Другие редкие показания

Имеются сообщения об успешном экспериментальном применении иматиниба при следующих состояниях:

Лекарственные взаимодействия иматиниба

  • Индукторы цитохрома CYP3A4 (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал и примидон) могут снижать плазменную концентрацию иматиниба. Пациентам, получающим сопутствующую терапию мощными индукторами CYP3A4, требовалось увеличение дозы иматиниба до 1200 мг/сут (по 600 мг два раза в день).
  • Ингибиторы CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) могут повышать сывороточную концентрацию препарата.
  • Иматиниб сам по себе является ингибитором изофермента CYP3A4 и способен повышать уровень в крови субстратов CYP3A4 (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса или такролимуса).
  • Поскольку варфарин метаболизируется ферментами CYP2C9 и CYP3A4, пациентам, нуждающимся в антикоагулянтной поддержке на фоне приема иматиниба, предпочтительно назначать низкомолекулярные или нефракционированные гепарины.
  • Взаимодействие с субстратами CYP2D6: иматиниб повышает концентрацию метопролола в плазме крови приблизительно на 23%, что отражает умеренное угнетение метаболизма через систему CYP2D6.
  • Коррекция дозы при этом не требуется, однако необходима осторожность при комбинировании иматиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Нежелательные реакции и побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям (>30%) относятся:

  • Периферические отеки
  • Тошнота
  • Рвота
  • Мышечные судороги
  • Скелетно-мышечные боли
  • Диарея
  • Астения и повышенная утомляемость
  • Абдоминальная боль

Кожные токсические реакции

Дерматологические проявления, часто возникающие на фоне приема иматиниба:

Менее распространенные нежелательные кожные реакции:

Некоторые патологические изменения кожи могут быть ассоциированы с основным гематологическим процессом, цитостатической терапией или иммуносупрессией:

Применение у особых групп пациентов

Беременность

  • Иматиниб оказывает тератогенное действие и может нанести вред плоду. В постмаркетинговых отчетах зарегистрированы случаи самопроизвольных абортов и тяжелых врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали иматиниб во время гестации.
  • При наступлении беременности на фоне приема иматиниба препарат следует немедленно отменить.

Период грудного вскармливания

  • Иматиниб и его активные метаболиты экскретируются в грудное молоко.
  • В связи с риском развития тяжелых побочных реакций у грудного ребенка необходимо решить вопрос о прекращении лактации либо об отмене лекарственного средства с учетом клинической важности терапии для матери.

Педиатрическая популяция

  • Данные по безопасности и эффективности у детей младше 1 года отсутствуют.

Гериатрическая популяция

  • Эффективность иматиниба у пациентов пожилого и старческого возраста сопоставима с показателями у лиц молодого возраста.
  • В клинических испытаниях профиль безопасности у пациентов старше 65 лет не отличался от такового в более молодых группах.

Печеночная недостаточность

  • У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение системной экспозиции иматиниба и его основного метаболита.
  • В равновесном состоянии средние показатели Cmax и AUC при тяжелой дисфункции печени увеличиваются приблизительно на 63% и 45% соответственно по сравнению с лицами с сохранной функцией органа.

Почечная недостаточность

  • При умеренном и тяжелом нарушении функции почек требуется редукция дозы.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к иматинибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.