Нейрофиброматоз

Что такое нейрофиброматоз?

Нейрофиброматоз (НФ) — это нейроэктодермальное наследственное заболевание (факоматоз), поражающее костную систему, мягкие ткани, кожу и нервную систему.

Множественные кожные нейрофибромы

Нейрофиброматоз 

Нейрофибромы 

Описано не менее 8 различных клинических фенотипов нейрофиброматоза, однако выделяют два основных типа:

• Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1)
• Нейрофиброматоз 2-го типа (НФ2).

Нейрофиброматоз 1-го типа

НФ1 встречается с частотой приблизительно 1 случай на 3000 живорождений. Данная патология также известна как болезнь фон Реклингхаузена. Заболевание характеризуется следующими диагностическими критериями:

• 6 и более пятен цвета «кофе с молоком» (café-au-lait) — плоских гиперпигментированных пятен светло-коричневого цвета
• Мелкие веснушчатые высыпания (эфелиды) в крупных складках кожи
• Узелки Лиша на радужной оболочке глаза (гамартомы радужки)
• Множественные нейрофибромы — доброкачественные опухоли, исходящие из оболочек нервов

Нейрофиброматоз 2-го типа

НФ2 встречается значительно реже — приблизительно 1 случай на 50 000 живорождений. Он также известен как билатеральный акустический нейрофиброматоз или центральный нейрофиброматоз. Характеризуется развитием множественных опухолей оболочек головного и спинного мозга (преимущественно вестибулярных шванном).

Солитарная нейрофиброма не ассоциирована с наличием НФ1 или НФ2.

В чем причина нейрофиброматоза?

НФ1 и НФ2 возникают в результате мутаций в различных генах:

• НФ1 обусловлен мутацией в гене нейрофибромина (онкосупрессор), локализованном в перицентромерной области 17-й хромосомы.
• НФ2 обусловлен мутацией в гене мерлина (шванномина) на 22-й хромосоме.

Мутантный ген может наследоваться от больного родителя по аутосомно-доминантному типу либо возникать спонтанно (мутация de novo). Риск передачи заболевания ребенку от пораженного родителя составляет 50% для каждой беременности.

Генетика нейрофиброматоза 1-го и 2-го типов*

Нейрофиброматоз 1-го типа 

Нейрофиброматоз 2-го типа 

*Изображение предоставлено Genetics 4 Medics

Каковы клинические проявления нейрофиброматоза?

Выраженность и тяжесть клинических проявлений значительно варьируют у разных пациентов, в том числе в пределах одной семьи.

Нейрофиброматоз 1-го типа

Пятна цвета «кофе с молоком»

Пятна цвета «кофе с молоком» представляют собой четко очерченные, овальные или неправильной формы светло-коричневые пятна диаметром более 0,5 см у детей (и более 1,5 см у взрослых). Они могут присутствовать уже при рождении, а их количество увеличивается в первые годы жизни.

Хотя единичные пятна встречаются у многих здоровых людей, наличие более 5 таких элементов существенно повышает вероятность НФ1, особенно если они возникли в первые 5 лет жизни ребенка.

Более 5 пятен цвета «кофе с молоком» обнаруживаются у 1,8% новорожденных, 25–40% детей и 14% взрослых с НФ1.

Подмышечные веснушчатые высыпания

Мелкая гиперпигментация по типу веснушек в подмышечных впадинах (симптом Кроу) патогномонична для нейрофиброматоза 1-го типа. Эти элементы обычно появляются в период полового созревания, вслед за пятнами «кофе с молоком» и до манифестации нейрофибром. Аналогичные высыпания могут возникать и в других кожных складках, например в паховых.

Пятно цвета «кофе с молоком» 

Пятно цвета «кофе с молоком» 

Веснушчатые высыпания в подмышечной впадине (симптом Кроу) 

Узелки Лиша

Узелки Лиша представляют собой микроскопические гамартомы радужной оболочки глаза. После пубертатного периода они определяются у 97–100% пациентов с НФ1 при биомикроскопии с помощью щелевой лампы. Клинически они не вызывают нарушений зрения, но служат важным диагностическим маркером.

Нейрофибромы

Нейрофибромы состоят из шванновских клеток, фибробластов, тучных клеток и сосудистых структур и могут формироваться на любом участке по ходу периферических нервов. Различают три типа: кожные, подкожные и плексиформные. Кожные и подкожные формы не строго специфичны для НФ, тогда как плексиформные нейрофибромы встречаются исключительно при НФ1.

• Кожные нейрофибромы — четко отграниченные поверхностные мягкие куполообразные узелки розового, коричневого цвета или цвета нормальной кожи. При пальпации они дают патогномоничный феномен проваливания («симптом кнопки звонка»). Злокачественной трансформации не подвержены.
• Подкожные нейрофибромы морфологически схожи с кожными, но залегают глубже в дерме и гиподерме. Могут сопровождаться локальной болезненностью при пальпации.
• Плексиформные нейрофибромы пальпируются как диффузные мягкотканные образования, напоминающие «мешок с червями». Нодулярные плексиформные опухоли поражают дорсальные корешки спинного мозга, а диффузные способны инфильтрировать все слои кожи, мышцы, кости и сосудистые сплетения.

Нейрофиброма 

Нейрофиброма 

Плексиформная нейрофиброма 

Посмотреть дополнительные фотографии нейрофиброматоза ...

Другие проявления НФ1

Степень выраженности поражения кожи не коррелирует с тяжестью системного процесса, так как висцеральные поражения протекают значительно тяжелее. Пациенты с НФ1 имеют повышенный риск развития мастоцитоза, ювенильной ксантогранулемы, трихотилломании и ксантелазм.

Системные поражения включают:

• Дисплазию длинных трубчатых костей (в частности, истончение и псевдоартроз костей голени и предплечья), а также сколиоз
• Низкорослость и дефицит гормона роста
• Трудности в обучении, нарушения речи и поведенческие расстройства: у 25–40% отмечается задержка психомоторного развития, у 5–10% — интеллектуальные нарушения
• Глиомы зрительных нервов, способные приводить к прогрессирующей потере зрения
• Артериальную гипертензию (включая вазоренальную гипертензию и феохромоцитому) и васкулопатии
• Опухоли головного и спинного мозга с развитием эпилептического синдрома
• Опухолевые поражения желудочно-кишечного тракта с рисками обструкции или кровотечений
• Нарушения слуха.

Несмотря на то что большинство опухолей доброкачественные, пожизненный риск развития злокачественных новообразований (особенно злокачественных опухолей оболочек периферических нервов — MPNST) у пациентов с НФ1 повышен на 3–15%.

Нейрофиброматоз 2-го типа

НФ2 протекает со значительно менее выраженными кожными симптомами, чем НФ1. Для него характерно формирование множественных опухолей ЦНС. Наиболее частый начальный симптом — одно- или двусторонняя тугоухость, вызванная вестибулярной шванномой слухового (VIII) нерва. Манифестация чаще приходится на конец подросткового возраста или третий десяток лет жизни.

Хотя неоплазии при НФ2 гистологически доброкачественны, их компрессионное воздействие на структуры головного и спинного мозга может нарушать витальные функции.

Диспансерное наблюдение пациентов с нейрофиброматозом

Главная цель динамического наблюдения — раннее выявление опухолевого роста и своевременное интервенционное вмешательство.

• Дети с бессимптомным течением НФ должны осматриваться педиатром каждые 6–12 месяцев.
• При офтальмологических жалобах или выявленных изменениях показан регулярный контроль у офтальмолога.
• Нарушения слуха требуют углубленного обследования у оториноларинголога (сурдолога).
• При появлении неврологического дефицита (атаксия, парестезии, мышечная слабость) необходима консультация невролога.

Для топической диагностики и мониторинга подозрительных очагов применяются УЗИ, КТ и МРТ.

Какие методы лечения доступны?

Этиотропного лечения нейрофиброматоза не существует.

Нейрофибромы, вызывающие компрессию, выраженный болевой синдром или признаки малигнизации, подлежат хирургическому иссечению. Деформации челюстно-лицевой области корригируются методами пластической и реконструктивной хирургии.

Крайне важны медико-генетическое консультирование семей и психологическая поддержка. Пациенты с видимыми косметическими дефектами подвержены тревоге, депрессии и риску социальной стигматизации и изоляции.

Определенные успехи достигнуты в таргетной молекулярной терапии: ингибиторы MEK (например, селуметиниб) продемонстрировали клиническую эффективность в уменьшении объемов неоперабельных плексиформных нейрофибром, осветлении пятен цвета «кофе с молоком» и купировании хронического болевого синдрома.