Что такое пятно цвета «кофе с молоком»?

Пятно цвета «кофе с молоком» (café-au-lait macule, CALM) — распространенное врожденное пигментное пятно, представляющее собой гиперпигментированный участок кожи с четкими контурами диаметром более 0,5 см. Состояние также известно как ограниченный гипермеланоз цвета «кофе с молоком» или пятно фон Реклингхаузена.

Пятно цвета «кофе с молоком»

Пятно цвета «кофе с молоком»

Пятно цвета «кофе с молоком»

Посмотреть больше изображений пятен цвета «кофе с молоком».

У кого развиваются пятна цвета «кофе с молоком»?

Пятна цвета «кофе с молоком» обычно присутствуют уже при рождении (врожденные) или появляются в течение первых месяцев жизни. Иногда они становятся заметными позже в грудном возрасте, особенно после инсоляции, которая стимулирует пигментацию.

Они могут быть изолированными или ассоциированными с системными заболеваниями, такими как нейрофиброматоз (НФ), синдром МакКьюна — Олбрайта, синдром Легиуса и синдром Нунан с множественными лентиго (LEOPARD-синдром).

Общая распространенность пятен цвета «кофе с молоком» варьирует в зависимости от этнической принадлежности:

  • 0,3% среди европеоидов
  • 0,4% среди монголоидов (в частности, китайцев)
  • 3% среди лиц латиноамериканского происхождения
  • 18% среди афроамериканцев.

Изолированные пятна цвета «кофе с молоком» практически всегда бывают единичными. Наличие более 3 пятен у представителей европеоидной расы или более 5 у темнокожих пациентов встречается редко и должно служить основанием для системного обследования, консультации генетика и динамического наблюдения.

Причины появления пятен цвета «кофе с молоком»

Коричневый цвет пятна обусловлен накоплением меланина — пигмента, вырабатываемого в эпидермисе специализированными клетками меланоцитами.

  • Эпидермальные меланоциты при изолированном пятне цвета «кофе с молоком» содержат избыточное количество меланосом (внутриклеточных гранул пигмента). Это явление называют эпидермальным меланотическим гипермеланозом.
  • Пятна, ассоциированные с нейрофиброматозом 1 типа и синдромом LEOPARD, демонстрируют усиленную пролиферацию эпидермальных меланоцитов (эпидермальная меланоцитарная гиперплазия).
  • Пятно цвета «кофе с молоком» не относится к категории врожденных меланоцитарных невусов.

Множественные пятна цвета «кофе с молоком» связаны с рядом генетических синдромов.

Нейрофиброматоз 1 типа

Примерно у половины пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) выявляется унаследованная мутация гена NF1 в 17-й хромосоме. Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся опухолевым супрессором. У остальных пациентов наблюдается спорадическая мутация этого же гена (de novo).

Нейрофиброматоз 2 типа

Как и при НФ1, аутосомно-доминантные и спорадические мутации гена NF2 встречаются с одинаковой частотой. Ген NF2 кодирует белок мерлин, физиологическая функция которого продолжает изучаться.

Синдром Легиуса

Синдром Легиуса вызван мутацией гена SPRED1, контролирующего путь передачи сигнала RAS/MAPK и взаимодействующего с нейрофибромином.

Синдром МакКьюна — Олбрайта

Синдром МакКьюна — Олбрайта (Олбрайта — Брайцева) обусловлен соматической постзиготической мутацией субъединицы альфа белка Gs, что приводит к конститутивной активации аденилатциклазы.

Синдром Нунан с множественными лентиго

Синдром Нунан с множественными лентиго развивается вследствие аутосомно-доминантного наследования мутации гена PTPN11 на 12-й хромосоме. Данный ген кодирует протеинтирозинфосфатазу SHP-2.

Следующие три синдрома встречаются значительно реже описанных выше.

Синдром Ватсона

Синдром Ватсона сцеплен с мутацией гена NF1, либо является аллельным вариантом NF1, либо вызывается микроделецией прилежащих к NF1 генов.

Синдром Блума

Синдром Блума обусловлен аутосомно-рецессивной мутацией гена BLM на 15-й хромосоме. Продуктом гена является ДНК-хеликаза — фермент, необходимый для репарации ДНК и предотвращения хромосомных разрывов.

Синдром Сильвера — Рассела

С синдромом Сильвера — Рассела ассоциировано несколько генетических аномалий, наиболее частыми из которых являются:

  • Нарушение метилирования (гипометилирование) в импринтированном регионе генов H19 и IGF2 на 11-й хромосоме, регулирующих клеточный рост (выявляется у 30–50% пациентов);
  • Материнская однородительская дисомия по 7-й хромосоме (до 10% случаев).

Клинические признаки пятен цвета «кофе с молоком»

Пятна цвета «кофе с молоком» характеризуются следующими особенностями:

  • Светло-коричневая окраска;
  • Равномерное распределение пигмента по всей площади очага;
  • Четкая демаркация с гладкими («побережье Калифорнии») или зазубренными/неровными («побережье штата Мэн») границами;
  • Округлая или овальная форма.

Локализация, количество и конфигурация пятен могут указывать на конкретный наследственный синдром.

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1)

Клинические проявления НФ1 крайне вариабельны. Два ключевых критерия Национального института здоровья США (NIH) для диагностики НФ1 включают:

  • 6 или более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и более 15 мм у взрослых пациентов (расположенных на туловище или конечностях);
  • Симптом Кроува — гиперпигментация (мелкие веснушчатоподобные пятна) в подмышечных или паховых складках: гистологически они идентичны пятнам CALM.

Существуют еще 5 критериев NIH:

  • Кожные нейрофибромы (2 и более) или одна плексиформная нейрофиброма.
    • Кожные нейрофибромы выявляются более чем у 90% взрослых с НФ1. Это мягкие эластичные опухоли, смещаемые вместе с кожей, безболезненные и не имеющие злокачественного потенциала.
    • Плексиформные нейрофибромы встречаются у 25% пациентов с НФ1. Они представляют собой мягкие диффузные бляшки, часто болезненные при пальпации, с гиперпигментацией и очаговым гипертрихозом. Крупные узлы могут приводить к деформации окружающих анатомических структур. Плексиформные нейрофибромы несут риск злокачественной трансформации в злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST).
  • Узелки Лиша (гамартомы радужки) — 2 и более при осмотре на щелевой лампе.
  • Глиома зрительного нерва.
  • Костные аномалии: дисплазия крыла клиновидной кости; истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с формированием псевдоартроза (ложного сустава).
  • Наличие родственников первой степени родства с диагностированным НФ1 по данным критериям.

Для постановки клинического диагноза нейрофиброматоза требуется не менее двух критериев. Окончательный верифицирующий диагноз устанавливается путем молекулярно-генетического тестирования.

Нейрофиброматоз 2 типа

Для НФ2 характерны односторонние или двусторонние вестибулярные шванномы (невриномы слухового нерва). Пациенты предъявляют жалобы на снижение слуха, шум в ушах (тиннитус) и головокружение. К 30 годам практически у всех пациентов с НФ2 формируются двусторонние вестибулярные шванномы.

  • Другие опухоли ЦНС при НФ2 включают шванномы черепных и периферических нервов, менингиомы, эпендимомы и астроцитомы.
  • У 60–80% пациентов выявляются пресенильные задние субкапсулярные катаракты.
  • Основное кожное проявление при НФ2 — плотноэластические, четко отграниченные подкожные шванномы (неврилеммомы). Пятна цвета «кофе с молоком» встречаются реже, чем при НФ1.

Синдром Легиуса

У пациентов с синдромом Легиуса наблюдаются множественные пятна цвета «кофе с молоком» (> 5 мм у детей и > 15 мм у взрослых). Симптом Кроува (веснушчатость складок) встречается реже.

В редких случаях отмечаются макроцефалия, когнитивные нарушения, нунаноподобный фенотип лица, деформации грудной клетки (воронкообразная/килевидная) и липомы.

Синдром МакКьюна — Олбрайта

Пятна цвета «кофе с молоком» при этом синдроме менее многочисленны, чем при НФ1, и имеют выраженные неровные края (по типу береговой линии штата Мэн). Характерно их расположение по средней линии тела.

Клинический диагноз синдрома МакКьюна — Олбрайта базируется на классической триаде:

  • Полиоссальная или монооссальная фиброзная дисплазия;
  • Пятна цвета «кофе с молоком»;
  • Эндокринные расстройства гиперфункции: преждевременное половое созревание, гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперсоматотропизм, гипофосфатемический рахит.

Синдром Нунан с множественными лентиго

Синдром Нунан с множественными лентиго ранее обозначался акронимом LEOPARD, где «L» указывает на выраженные лентиго. Это множественные мелкие (< 5 мм) четко очерченные коричневые пятна, рассеянные по всему кожному покрову без поражения слизистых оболочек. Они появляются с рождения и нарастают в количестве вплоть до пубертатного периода.

Акроним LEOPARD объединяет ключевые клинические симптомы:

  • Lentigines (лентиго);
  • Electrocardiographic conduction abnormalities (нарушения проводимости на ЭКГ);
  • Ocular hypertelorism (глазной гипертелоризм);
  • Pulmonary stenosis (стеноз легочной артерии);
  • Abnormalities of genitalia (аномалии половых органов — крипторхизм, гипоспадия);
  • Retardation of growth (задержка физического развития);
  • Deafness (нейросенсорная тугоухость).

У пациентов также могут определяться пятна цвета «кофе с молоком», ониходистрофия и гиперэластичность кожи.

Синдром Ватсона

Крайне редкая нозология: с 1960-х по начало 1990-х годов описано всего 4 семьи. Пятна цвета «кофе с молоком» клинически идентичны пятнам при НФ1. Другие признаки включают:

  • Стеноз клапана легочной артерии;
  • Задержка интеллектуального развития;
  • Низкорослость;
  • Относительная макроцефалия;
  • Узелки Лиша на радужке;
  • Нейрофибромы.

Синдром Блума

Пятна цвета «кофе с молоком» не являются ведущим симптомом при синдроме Блума. Основные проявления:

  • Тяжелая задержка роста;
  • Комбинированный иммунодефицит;
  • Высокая предрасположенность к ранним злокачественным новообразованиям;
  • Склонность к сахарному диабету;
  • Характерное узкое птичье лицо с гипоплазией средней зоны;
  • Высокий тембр голоса;
  • Гипогонадизм и/или первичное бесплодие.

Синдром Сильвера — Рассела

Хотя пятна CALM не входят в перечень обязательных диагностических критериев, они часто встречаются у детей с синдромом Сильвера — Рассела и локализуются преимущественно на груди, животе и конечностях.

Ключевые признаки синдрома:

  • Выраженная задержка внутриутробного развития и дефицит постнатального роста;
  • Относительная макроцефалия;
  • Треугольное лицо с выступающими лобными буграми;
  • Другие аномалии: клинодактилия V пальцев, гемигипоплазия тела, микрогнатия, аномалии строения ушных раковин.

Как диагностируются пятна цвета «кофе с молоком»?

Диагноз пятен цвета «кофе с молоком» устанавливается клинически. При обнаружении множественных очагов или пятен крупного размера требуется полное соматическое и неврологическое обследование для исключения сопутствующего факоматоза или генетического синдрома.

Ассоциированные синдромы верифицируются на основании клинико-диагностических критериев и подтверждаются методами молекулярно-генетического анализа.

Методы лечения пятен цвета «кофе с молоком»

Пятна не требуют обязательного медицинского вмешательства, так как являются доброкачественными. Для эстетического осветления применяются различные лазерные методики:

Эффективность аппаратных методов вариабельна. Отмечено, что очаги с зазубренными неровными краями отвечают на воздействие лучше, чем пятна с четкими гладкими границами. К возможным осложнениям лазерной деструкции относятся транзиторная или стойкая поствоспалительная гиперпигментация, гипопигментация и рубцовая деформация.

Терапия основного генетического синдрома носит комплексный характер и проводится мультидисциплинарной командой специалистов.

Прогноз

Без лечения пятна цвета «кофе с молоком» персистируют в течение всей жизни пациента. Результаты лазерного лечения неоднородны, однако у пациентов с выраженным первичным клиническим ответом частота рецидивов остается относительно низкой.

Литература

  1. Lapeere H. Hypomelanoses and hypermelanosis. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Jeffell DJ. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p.622–40
  2. Hernandez JA, Morelli JG. Birthmarks of potential significance. NeoReviews. 2003; 4 (10): e263–9.
  3. Stulberg DL, Clark N, Tovey D. Common hyperpigmentation disorders in adults: Part I. Diagnostic approach, café-au-lait macules, diffuse hyperpigmentation, sun exposure, and phototoxic reaction. Am Fam Physician. 2003; 68: 1955–60.
  4. The Society for Pediatric Dermatology. Basic dermatology curriculum [Internet]; Genetic skin diseases [updated 2015 March 1; cited 2015 Oct 5]; [about 3 screens]. Available from: https://www.aad.org/education/basic-derm-curriculum/suggested-order-of-modules/genetic-skin-diseases
  5. Department of Dermatology Hokkaido University. Neurocutaneous syndrome [Internet]; [cited 2015 Oct 5]; [about 15 screens]; Available from: http://www.derm-hokudai.jp/shimizu-dermatology/pdf/20-06.pdf
  6. Benelli E, Bruno I, Belcaro C, Ventura A, Berti I. Legius syndrome: Case report and review of literature. Italian Journal of Pediatrics. 2015; 41 (8): 4 pages.
  7. Allanson JE, et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 NF? J Med Genet. 1991; 28: 752–6.
  8. Bhisitkul RB, Rizen M. Bloom syndrome: Multiple retinopathies in a chromosomal breakage disorder. Br J Ophthalmol. 2004; 88: 354–7.
  9. Eggermann T, Matthias B, Binder G, Spengler S. Silver-Russell syndrome: genetic basis and molecular genetic testing. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010; 5 (19): 8 pages.
  10. D Gareth Evans. NF type 2: A clinical and molecular review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2009; 4 (16): 11 pages.
  11. D Gareth Evans. Neurofibromatosis 2 GeneReview [Internet]; [updated 2011 Aug 18; cited 2015 Oct 27]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/
  12. James WD. Café-au-lait spots treatment and management [Internet]; [updated 2014 Nov 04; cited 2015 Oct 26]; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/911900-treatment
  13. Belkin DA, Neckman JP, Jeon H, Friedman P, Geronemus RG. Response to Laser Treatment of Café au Lait Macules Based on Morphologic Features. JAMA Dermatol. Published online August 30, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.2807. Journal.

Материалы на DermNet

Сторонние ресурсы

 

Книги по дерматологии