Что такое синдром Нунан с множественными лентиго?

Синдром Нунан с множественными лентиго (NSML), ранее известный как LEOPARD-синдром, представляет собой очень редкое наследственное заболевание, характеризующееся аномалиями кожи, сердца, органа слуха, половых органов, а также черепно-лицевыми дисморфиями. Заболевание относится к группе наследственных синдромов, известных как RAS-патии.

Акроним LEOPARD описывает характерные клинические признаки данного патологического состояния:

  • L – lentigines (множественные лентиго: мелкие коричнево-черные пятна на коже)
  • E – electrocardiographic conduction defects (нарушения проводимости на электрокардиограмме)
  • O – ocular hypertelorism (глазной гипертелоризм — широко расставленные глаза)
  • P – pulmonary stenosis (стеноз легочной артерии)
  • A – abnormalities of genitals (аномалии развития половых органов)
  • R – retarded growth (задержка физического развития, приводящая к низкорослости)
  • D – deafness (нейросенсорная глухота или снижение слуха из-за поражения внутреннего уха)

LEOPARD-синдром

LEOPARD-синдром

LEOPARD-синдром

Каковы клинические проявления синдрома Нунан с множественными лентиго?

Синдром Нунан с множественными лентиго фенотипически схож с классическим синдромом Нунан, вследствие чего в раннем детском возрасте провести дифференциальную диагностику между ними крайне затруднительно. Характерные дерматологические проявления каждой нозологической формы формируются лишь в позднем детском или подростковом возрасте.

Клиническая картина варьирует у разных пациентов: у большинства выявляется лишь от 3 до 5 характерных признаков. Лентиго служат наиболее распространенным симптомом синдрома и регистрируются более чем у 90% пациентов. Однако их присутствие не является строго обязательным для установления диагноза.

Лентиго представляют собой небольшие гиперпигментированные плоские (макулы) или слегка приподнятые (папулы) очаги с четкими контурами.

  • Диаметр элементов обычно составляет 2–5 мм, но отдельные очаги могут достигать 1–1,5 см.
  • Они имеют неправильную округлую или овальную форму.
  • В отличие от эфелид (веснушек), возникновение и интенсивность окраски этих пятен не зависят от инсоляции.
  • Высыпания преимущественно локализуются на коже лица, шеи и верхней половины туловища, но могут также поражать ладони, подошвы и склеры.

К другим кожным проявлениям относятся:

  • Меланоцитарные пятна (по типу веснушек) в подмышечных впадинах
  • Пятна цвета «кофе с молоком» (пятна café-au-lait)
  • Очаговая гипопигментация (участки депигментированной или осветленной кожи)
  • Ониходистрофия (дистрофические изменения ногтевых пластин)
  • Межпальцевые перепонки (синдактилия/псевдосиндактилия)
  • Гиперэластичность кожи

К внекожным проявлениям синдрома относятся:

  • Нейросенсорная тугоухость примерно у 25% пациентов
  • Низкорослость примерно у трети больных
  • Легкая степень интеллектуальной недостаточности примерно в 30% случаев
  • Черепно-лицевые дисморфии (включая низко посаженные ушные раковины, аномальную форму черепа, нарушения развития зубочелюстной системы)
  • Пороки развития половых органов примерно у 26% пациентов (чаще крипторхизм и гипоспадия у мальчиков)
  • Кардиальные аномалии (гипертрофическая кардиомиопатия, стеноз легочной артерии), протекающие нередко бессимптомно

Каковы причины возникновения синдрома Нунан с множественными лентиго?

Синдром Нунан и синдром Нунан с множественными лентиго классифицируются как RAS-патии. Они обусловлены мутациями в генах, кодирующих компоненты сигнального пути RAS/MAPK. Эти мутации вызывают дисрегуляцию процессов клеточного деления и дифференцировки.

Примерно у 75% пациентов с синдромом Нунан с множественными лентиго выявляются мутации в гене PTPN11 (протеинтирозинфосфатаза нерецепторного типа 11). У 10% определяются мутации в гене RAF1. В редких случаях этиологическим фактором выступают мутации в генах BRAF и MAP2K1.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: вероятность передачи мутации потомству от больного родителя составляет 50% для каждой беременности. Около 70% случаев имеют семейный анамнез. Остальные случаи являются спорадическими и вызваны мутациями de novo.

Тяжесть симптомов отличается выраженным полиморфизмом. У части пациентов выявляется стертая (парциальная) форма с минимальными клиническими проявлениями, тогда как другие страдают от тяжелых полиорганных поражений.

Как диагностируется заболевание?

Диагноз устанавливается на основании комплекса клинических признаков. Заподозрить синдром Нунан с множественными лентиго следует при выявлении одного или нескольких кардинальных критериев:

  • Множественные лентиго
  • Пороки и аномалии развития сердца
  • Низкорослость
  • Деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидная)
  • Лицевой дисморфизм

Предложенные минимальные диагностические критерии:

  • Наличие множественных лентиго в сочетании с не менее чем двумя другими кардинальными критериями;
  • При отсутствии лентиго: наличие родственника первой линии родства с подтвержденным синдромом Нунан с множественными лентиго плюс не менее трех кардинальных критериев.

Верификация диагноза проводится методами молекулярно-генетического тестирования (секвенирование отдельных генов или таргетные панели генов RAS-патий).

Какие методы лечения существуют?

Ведение пациентов с синдромом Нунан с множественными лентиго должно осуществляться мультидисциплинарной командой специалистов, включающей кардиолога, эндокринолога, травматолога-ортопеда, медицинского генетика и дерматолога.

При косметической необходимости единичные и сгруппированные лентиго могут быть удалены с помощью химических пилингов, криодеструкции, лазерной деструкции или хирургического иссечения. Некоторым пациентам показана топическая терапия кремами с топическими ретиноидами и гидрохиноном.

Источники

  • OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man (поисковый запрос: LEOPARD syndrome)
  • Книга: Textbook of Dermatology. Ed Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJB, Champion RH, Burton JL. Fourth edition. Blackwell Scientific Publications.
  • Sarkozy A, Obregon M, Conti E, Esposito G, Mingarelli R, Pizzuti A et al. A novel PTPN11 gene mutation bridges Noonan syndrome, multiple lentigines/LEOPARD syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome. European Journal of Human Genetics. 2004;12(12):1069–72. PubMed.
  • Noonan syndrome with multiple lentigines [Интернет]. Genetics Home Reference. 2017 [дата обращения: 14 июня 2017]. Доступно по ссылке: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/noonan-syndrome-with-multiple-lentigines

Дополнительные материалы на DermNet

Сторонние ресурсы

 

Книги по дерматологии