Сиролимус (Рапамицин)

Что такое сиролимус?

Сиролимус (торговое наименование Рапамун™ / Rapamune™) — это селективный иммуносупрессивный препарат. Чаще всего его назначают пациентам после трансплантации почки для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа.

Препарат продуцируется бактериями Streptomyces hygroscopicus, впервые выделенными в 1970-х годах в почвенных пробах с острова Рапа-Нуи (остров Пасхи), в связи с чем соединение получило второе название — рапамицин.

Для чего применяется сиролимус?

Основное клиническое применение сиролимуса — предупреждение отторжения трансплантата у реципиентов почки. Препарат может быть назначен взамен других иммуносупрессоров в случае развития выраженных побочных эффектов или при возникновении у пациента злокачественных новообразований, ассоциированных с медикаментозной иммуносупрессией (включая рак кожи). Часто применяется в комбинации с другими иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус.

Пероральный сиролимус также используется off-label (вне зарегистрированных показаний) при лечении реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Проводятся клинические исследования по оценке его эффективности в отношении ряда онкологических и других системных патологий.

В небольших клинических исследованиях показана потенциальная терапевтическая эффективность сиролимуса при следующих дерматологических состояниях:

Псориаз (в составе комбинированной терапии с циклоспорином);
Саркома Капоши;
Ангиофибромы лица при туберозном склерозе;
Синдром Линча (риск развития опухолей на фоне сиролимуса ниже, чем при длительном применении стандартных иммуносупрессоров);
Врожденная пахионихия;
Капиллярные, венозные и лимфатические сосудистые мальформации.

Терапевтическое действие сиролимуса на эти заболевания часто обнаруживалось случайно, когда пациенты с сопутствующей патологией переносили трансплантацию почки и получали препарат в составе базисной иммуносупрессивной схемы.

Механизм действия сиролимуса

Сиролимус подавляет иммунный ответ организма за счет избирательного действия на лимфоциты, что приводит к снижению интенсивности системных воспалительных реакций.

Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR, от англ. mammalian target of rapamycin) представляет собой комплекс внутриклеточных серин-треониновых протеинкиназ, регулирующих клеточный цикл, пролиферацию, выживаемость клеток и метаболические процессы. Сиролимус/рапамицин селективно ингибирует сигнальный путь mTOR. Нарушения в системе mTOR также лежат в основе патогенеза сахарного диабета, ожирения, ряда воспалительных дерматозов и некоторых неопластических процессов.

Мазь с сиролимусом

Топическая мазь с сиролимусом исследовалась в рамках применения off-label для терапии ангиофибром лица при туберозном склерозе.

Мазь изготавливается экстемпорально: таблетированную форму сиролимуса измельчают и смешивают с мазевой основой (например, с белым вазелином). В клинических испытаниях концентрация сиролимуса в мази варьировала от 0,1% до 1%, различались также кратность нанесения и продолжительность курса; на сегодняшний день единый стандартизированный протокол применения отсутствует. Местную терапию сиролимусом у пациентов с ангиофибромами нередко комбинируют с лазерной деструкцией.

Режим дозирования

Пероральный сиролимус выпускается в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Нагрузочная стартовая доза обычно составляет 6 мг, поддерживающая — 2 мг в сутки. В дальнейшем суточная доза титруется под контролем остаточной концентрации препарата в цельной крови.

В редких клинических случаях пероральный прием сиролимуса сочетают с наружным нанесением топических форм препарата.

Лабораторный и клинический мониторинг

Пациентам, получающим сиролимус внутрь после трансплантации почки, показано регулярное клинико-лабораторное обследование:

Контроль концентрации сиролимуса в крови (на этапе подбора дозы — часто, затем каждые несколько месяцев после достижения стабильных целевых показателей);
Исследование липидного профиля (холестерин, триглицериды), так как сиролимус индуцирует дислипидемию;
Оценка функции почек (креатинин сыворотки, скорость клубочковой фильтрации);
Развернутый общий анализ крови и биохимические показатели функции печени (печеночные трансаминазы, билирубин);
Регулярные скрининговые дерматологические осмотры для раннего выявления злокачественных новообразований кожи.

Лекарственные взаимодействия

Сиролимус вступает в лекарственные взаимодействия со множеством фармакологических препаратов. Более детальные сведения приведены в официальной инструкции производителя. Метаболизм сиролимуса осуществляется в печени и стенке кишечника с участием изофермента цитохрома CYP3A4 и транспортного белка P-гликопротеина.

Циклоспорин: метаболизируется изоферментом CYP3A4 и конкурентно ингибирует его. Необходим строгий мониторинг сывороточных концентраций обоих лекарственных средств. Интервал между приемом циклоспорина и сиролимуса должен составлять не менее 4 часов;
Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, верапамил;
Противогрибковые препараты азолового ряда: клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;
Антибактериальные средства: кларитромицин, эритромицин, рифампицин;
Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
Прокинетики и противорвотные средства: метоклопрамид;
Другие препараты: даназол, ингибиторы протеазы (применяемые при ВИЧ-инфекции и вирусном гепатите C, включая ритонавир, индинавир, боцепревир и телапревир);
Грейпфрутовый сок (выраженный ингибитор CYP3A4);
Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum, гиперицин — мощный индуктор CYP3A4).

Побочные эффекты сиролимуса

Кожа и ее придатки	Замедленное заживление ран; Периферические отеки, ангионевротический отек (отек Квинке), лимфоцеле; Акнеиформные высыпания (лекарственное акне, розацеаподобные дерматозы, неспецифический фолликулит); Повышенный риск развития злокачественных опухолей кожи; Повышенная ломкость, продольная исчерченность ногтевых пластин, онихолизис; Медикаментозная алопеция или повышенное оволосение (гипертрихоз).
Общие реакции	Повышенная утомляемость, астения; Лихорадка; Головная боль; Носовые кровотечения (эпистаксис); Снижение фертильности у мужчин (обратимая олигоспермия/азооспермия).
ЖКТ и слизистые оболочки	Изъязвления слизистой полости рта (афтозный стоматит, стоматит); Рецидивы простого герпеса (herpes simplex); Тошнота; Диарея или запор.
Сердечно-сосудистая система	Тахикардия.
Инфекционные осложнения	Инфекции мочевыводящих путей; Пневмония.

Фолликулит, индуцированный приемом сиролимуса

Профилактика инфекций на фоне приема сиролимуса

Перед инициацией терапии сиролимусом пациенты должны пройти углубленное скрининговое обследование на латентные и хронические инфекции:

Латентная туберкулезная инфекция;
Вирусные гепатиты B и C;
ВИЧ-инфекция;
Корь;
Ветряная оспа / опоясывающий лишай (Varicella zoster).

Вакцинация на фоне терапии сиролимусом может сопровождаться сниженным иммунным ответом; применение живых аттенуированных вакцин противопоказано из-за риска диссеминации вакцинного штамма.

Официальным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности лекарственного средства является утвержденная инструкция по медицинскому применению препарата. Всегда сверяйтесь с актуальной государственной инструкцией в вашей стране.

Клинические снимки