Что такое ладонно-подошвенный синдром?

Ладонно-подошвенный синдром представляет собой относительно распространенную форму кожной дизестезии, преимущественно поражающую ладони и подошвы на фоне проводимой химиотерапии. Данное состояние известно под множеством других названий, включая:

  • Пальмарно-плантарная (ладонно-подошвенная) дизестезия
  • Акральная эритема
  • Синдром Бургдорфа (Burgdorf syndrome)
  • Акральная эритема, индуцированная химиотерапией
  • Ладонно-подошвенная эритема
  • Ладонно-подошвенная эритродизестезия
  • Плантарно-пальмарная эритродермия
  • Токсическая эритема ладоней и подошв

Развитие синдрома зависит от дозировки цитостатического препарата — клиническое значение имеют как пиковая концентрация действующего вещества в крови, так и его кумулятивная доза.

Кто подвержен риску развития ладонно-подошвенного синдрома?

Ладонно-подошвенный синдром всегда развивается вследствие противоопухолевой терапии, со средней популяционной частотой около 2%.

  • Он может возникать как у детей, так и у взрослых при лечении широкого спектра злокачественных новообразований.
  • Патология описана в качестве побочной реакции на фоне введения множества цитостатических препаратов.
  • Синдром также может манифестировать при приеме ингибиторов EGFR и протеинкиназ, а также ингибиторов BRAF, таких как вемурафениб и дабрафениб; данные таргетные средства способны вызывать также ладонно-подошвенную кератодермию (очаговое утолщение рогового слоя эпидермиса).
  • Наиболее распространенными триггерными препаратами являются внутривенный 5-фторурацил и его пероральный пролекарственный аналог капецитабин.
  • Синдром часто наблюдается при использовании пегилированного липосомального доксорубицина: он возникает примерно у 50% пациентов уже на первом цикле и достигает частоты 75% к 9-му циклу при стандартной рекомендованной дозе 50 мг/м².
  • Цитарабин, доцетаксел, эмитафур, гидроксимочевина, метотрексат, тегафур и винорелбин регулярно индуцируют ладонно-подошвенный синдром. Считается, что буллезные элементы (пузыри) наиболее характерны для терапии цитарабином.
  • В перечень провоцирующих лекарственных средств также входят цисплатин, циклофосфамид, даунорубицин, доксорубицин, этопозид, флоксуридин, иринотекан, 6-меркаптопурин, паклитаксел, сорафениб и 6-тиогуанин.

Каковы клинические признаки ладонно-подошвенного синдрома?

Клинические проявления ладонно-подошвенного синдрома обычно возникают в течение нескольких дней после начала химиотерапии, однако в ряде случаев латентный период может составлять несколько месяцев и охватывать несколько курсов лечения. Ладони поражаются практически облигатно; подошвы, пальцы кистей и стоп, тыльная поверхность стоп и кистей вовлекаются реже. К редким локализациям относятся лицо, аногенитальная область, а также зоны, подверженные трению и давлению (кожные складки, участки под тесной одеждой).

Первыми субъективными симптомами служат покалывание, онемение, чувство стянутости, скованности или болезненность в области ладоней и пальцев рук, к которым чуть позже могут присоединяться аналогичные ощущения в подошвах и пальцах ног. Спустя 2–4 дня на ладонях и подошвах манифестирует яркая эритема — симметричная, с четкими границами. Нарастает жгучая боль и выраженный отек. В тяжелых случаях формируются буллезные элементы (пузыри), которые в редких случаях могут изъязвляться. Тяжелые токсические реакции нередко сопровождаются онихолизисом (отслойкой ногтевых пластин). У пациентов со смуглой кожей возможно утолщение эпидермиса и поствоспалительная гиперпигментация. Болевой синдром может существенно ограничивать повседневную активность: затруднять удерживание предметов в руках, застегивание пуговиц или ходьбу. Появляются болезненные трещины и шелушение (десквамация) кожи. Процессы регенерации и заживления ран замедляются.

При отмене или временной приостановке химиотерапии симптомы обычно регрессируют в течение 1–2 недель (диапазон от 1 до 5 недель), что позволяет восстановить кожный покров до начала следующего цикла. Разрешение элементов происходит бесследно без рубцевания, за исключением случаев с развитием глубоких язв или некроза тканей. С каждым последующим курсом химиотерапии реакция нередко рецидивирует быстрее, протекает тяжелее и требует более длительного периода реабилитации.

Несмотря на то, что ладонно-подошвенный синдром не представляет непосредственной угрозы для жизни, он существенно ухудшает качество жизни больных и часто служит дозолимитирующим токсическим эффектом противоопухолевой терапии.

Ладонно-подошвенный синдром на фоне применения цитарабина

Ладонно-подошвенный синдром, индуцированный химиотерапией

Ладонно-подошвенный синдром с вовлечением тыльной поверхности кистей на фоне химиотерапии

Ладонно-подошвенный синдром, индуцированный химиотерапией

Классификация степени тяжести ладонно-подошвенного синдрома

Для оценки выраженности токсических проявлений ладонно-подошвенного синдрома предложен ряд классификаций. Ниже приведена современная шкала градации тяжести.*

1 степень

Бессимптомное течение или слабовыраженная дизестезия, умеренная эритема

2 степень

Дизестезия без болевого синдрома, выраженная эритема и/или отек

3 степень

Дизестезия с болевым синдромом, яркая эритема и/или выраженный отек

4 степень

Некупируемая боль с нарушением базового самообслуживания и повседневной активности, пластинчатая десквамация, буллезные высыпания и изъязвления

Как устанавливается диагноз ладонно-подошвенного синдрома?

Диагноз обычно устанавливается клинически на основании характерного анамнеза и типичной дерматологической картины. При выполнении биопсии кожи гистологическое исследование может выявить рассеянный дискератоз и некроз отдельных кератиноцитов эпидермиса, явления вакуольной дегенерации в области дермо-эпидермального сочленения и эктазию сосудов сосочкового слоя дермы.

Почему возникает ладонно-подошвенный синдром?

Характерной особенностью синдрома является строгая избирательность поражения кожи ладоней и подошв. Предполагается, что химиопрепараты активно экскретируются вместе с потом эккринными потовыми железами, плотность расположения которых на ладонно-подошвенных поверхностях максимальна, а секреция носит постоянный характер. Накапливаясь в роговом слое, цитостатик оказывает прямое цитотоксическое действие на быстро делящиеся кератиноциты.

Доказано, что эпидермальные клетки ладоней обладают более высоким пролиферативным пулом по сравнению с кожей спины, что повышает их уязвимость к антиметаболитам и алкилирующим агентам. Кроме того, тимидинфосфорилаза — ключевой фермент, трансформирующий пролекарство капецитабин в активный 5-фторурацил, обладает значительно большей активностью в тканях ладоней. Своеобразие микроциркуляторного русла, температурного режима и постоянная механическая нагрузка (давление) на подошвы и ладони также вносят весомый вклад в патогенез. Преобладание поражения кистей над стопами часто связано с мелкой моторикой и физической активностью руками в повседневном быту.

Как лечится ладонно-подошвенный синдром?

До недавнего времени единственным доказанным подходом к контролю синдрома оставалась своевременная редукция дозы, временная пауза в лечении до регресса симптомов и возобновление введения препарата в сниженной дозе и/или с меньшей частотой.

Чрезвычайно важно обучение пациентов до начала курса химиотерапии: больной должен быть информирован о первых симптомах токсичности для своевременного обращения к онкологу, что особенно актуально при пероральном приеме цитостатиков на дому.

Рекомендуется превентивное применение эмолентов и кератолитиков (увлажняющих кремов) для рук и ног до старта противоопухолевой программы. Исключение механической травматизации кожи (трения, сдавления, воздействия высоких температур, контакта с химическими раздражителями и клейкими лентами) предотвращает усугубление дерматоза. Пациентам рекомендуется носить просторную, свободную обувь и одежду из натуральных мягких тканей.

Локальная гипотермия (охлаждение кистей и стоп криоперчатками и крионосками во время инфузии цитостатиков) демонстрирует переменную эффективность в профилактике синдрома. Метаанализ превентивных терапевтических мер показал, что местное нанесение нестероидных противовоспалительных средств (топический гель с диклофенаком) снижает частоту и выраженность реакций.

При развившейся реакции облегчение приносят системные анальгетики, холодные компрессы, возвышенное положение конечностей и защита зон давления мягкими гелевыми подкладками. На небольших когортах пациентов оценивались различные методы адъювантной терапии, включая системный и местный пиридоксин (витамин B6), топические и системные кортикостероиды, аппликации диметилсульфоксида (ДМСО) и топического витамина E, однако результаты остаются неоднозначными.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с раком молочной железы, получавших капецитабин, комбинация аторвастатина с полипренолом продемонстрировала способность снижать степень тяжести ладонно-подошвенного синдрома.[6]

Список литературы

  1. Hueso L, Sanmartin O, Nagore E et al. Chemotherapy-induced acral erythema: A clinical and histopathological study of 44 cases. Ann. Dermatol. Venereol. 2008; 135: 580-583. Medline.
  2. Milano G, Etienne-Grimaldi M-C, Mari M et al. Candidate mechanisms for capecitabine related hand-foot syndrome. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008; 66: 88-95. Medline.
  3. Webster-Gandy JD, How C, Harrold K. Palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) - a literature review with commentary on experience in a cancer centre. Eur. J. Oncol. Nurs. 2007; 11: 238-246. Medline.
  4. Janusch M, Fischer M, Marsch WCh, Holzhausen H-J, Kegel T, Helmbold P. The hand-foot syndrome – a frequent secondary manifestation of antineoplastic chemotherapy. Eur. J. Dermatol. 2006; 16: 494-9. Medline.
  5. Von Moos R, Thuerlimann BJK, Aapro M et al. Pegylated liposomal doxorubicin-associated hand-foot syndrome: Recommendations of an international panel of experts. Eur. J. Cancer 2008; 44: 781-790. Medline.
  6. Hand-Foot Syndrome Prevention With Atorvastatin and Polyprenol – Medscape Medical News

Связанные статьи на DermNet

 

Книги по дерматологии