Что такое гидроксимочевина?

Гидроксимочевина (CH4N2O2), также известная как гидроксикарбамид, представляет собой ферментный ингибитор, применяемый преимущественно для лечения гематологических заболеваний. Препарат обычно выпускается в форме капсул или таблеток для перорального приема.

Химическая структура гидроксимочевины

 

Кому назначают гидроксимочевину?

Гидроксимочевина широко используется в терапии хронических миелопролиферативных заболеваний, таких как хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия и истинная полицитемия. Препарат также все чаще применяется при серповидноклеточной анемии, рефрактерном раке яичников и некоторых злокачественных новообразованиях головы и шеи.

В дерматологической практике гидроксимочевина используется при резистентном течении псориаза и гиперэозинофильного синдрома, а также может рассматриваться в качестве средства выбора при псориазе, ассоциированном с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Эффективность гидроксимочевины в качестве системного средства для лечения псориаза была установлена еще в 1970 году, однако сегодня ее использование считается назначением вне зарегистрированных показаний («off-label»). Препарат не является официально одобренным стандартом терапии псориаза, главным образом из-за появления более современных, таргетных и эффективных системных средств.

При гиперэозинофильном синдроме гидроксимочевина применяется off-label с 1978 года, как правило, в комбинации с системными глюкокортикостероидами.

Гидроксимочевина строго противопоказана при беременности вследствие выраженного тератогенного действия. Женщины детородного возраста обязаны применять надежные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. Мужчинам, получающим препарат, также необходимо использовать эффективную контрацепцию во время курса и в течение как минимум 12 месяцев после его окончания.

Хронический бляшечный псориаз 

Хронический бляшечный псориаз 

Гиперэозинофильный синдром 

Механизм действия и фармакокинетика

Впервые гидроксимочевина была синтезирована в 1860-х годах, однако в качестве противоопухолевого агента начала использоваться лишь с 1960 года. Препарат инактивирует фермент рибонуклеотидредуктазу, тем самым блокируя синтез и репарацию ДНК. Он синхронизирует клеточный цикл в фазе G1 и вызывает гибель клеток, находящихся в S-фазе.

Терапевтический эффект гидроксимочевины при псориазе обусловлен подавлением гиперпролиферации кератиноцитов за счет угнетения синтеза ДНК, а также, возможно, индукцией клеточной дифференцировки путем гипометилирования генов.

Ингибирование ферментов под действием гидроксимочевины также приводит к антиретровирусному эффекту, что делает обоснованным ее рассмотрение у пациентов с ВИЧ-ассоциированным псориазом.

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет практически 100%, он легко распределяется по всем тканям организма. Пик сывороточной концентрации достигается через 2 часа после приема, а полная элиминация из плазмы происходит в течение 24 часов. Тканевая концентрация достигает максимума через 8 часов и сохраняется до 20 часов. Препарат выводится преимущественно почками.

Показания к применению

Псориаз

  • Назначение off-label (не одобрено FDA и EMA по данному показанию).
  • Первые признаки клинического улучшения отмечаются приблизительно через 2 недели после начала терапии, максимальный эффект достигается к 8-й неделе.
  • Наибольшая эффективность регистрируется при хроническом бляшечном псориазе. Нестабильные или фульминантные формы требуют назначения других системных препаратов.
  • Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки, максимальная — 2 г/сутки.
  • У ВИЧ-инфицированных пациентов с псориазом рекомендуется начинать с дозы 500 мг/сутки с постепенным увеличением до 1,5 г/сутки при хорошей переносимости.
  • Если в течение 8 недель клинического ответа не получено, препарат следует отменить.
  • После достижения стойкой ремиссии рекомендована постепенная отмена препарата. Для длительной поддерживающей терапии псориаза гидроксимочевина не применяется.
  • Допускается осторожное комбинирование с другими противопсориатическими средствами.
  • Препарат неэффективен при псориатическом артрите.
  • Данных для рекомендации гидроксимочевины в детской дерматологической практике недостаточно.

Гиперэозинофильный синдром

  • Применение вне зарегистрированных показаний (off-label).
  • Используется как стероид-сберегающий препарат, позволяющий снизить дозу глюкокортикоидов при развитии их побочных эффектов или если поддерживающая доза преднизолона превышает 10 мг/сутки.
  • Начальная доза — 500 мг/сутки с титрацией до максимальной дозы 2 г/сутки под контролем переносимости.

Неэпидермальный плоскоклеточный рак головы и шеи

  • Гидроксимочевина вызывает задержку клеточного цикла в фазе G1/S, фиксируя опухолевые клетки в радиочувствительном состоянии.
  • Может применяться в сочетании с лучевой терапией при лечении некоторых злокачественных опухолей головы и шеи.

Серповидноклеточная анемия у детей

  • Начальная доза составляет 15–20 мг/кг массы тела в сутки в течение 6 месяцев с последующей коррекцией дозы в зависимости от переносимости.
  • Снижает частоту вазоокклюзионных кризов, инфекционных осложнений, малярии, потребности в гемотрансфузиях и риск летального исхода.
  • Одобрена ВОЗ, FDA и EMA для применения у взрослых и детей с серповидноклеточной анемией.
  • Несмотря на гипотезы о том, что гидроксимочевина может снижать риск инсульта у пациентов с серповидноклеточной анемией во время пандемии COVID-19, убедительных клинических испытаний, подтверждающих этот факт, на данный момент нет.

Побочные эффекты и риски

Кожные нежелательные реакции при длительной терапии

Поражения кожи при лечении гидроксимочевиной встречаются исключительно часто, особенно при длительном приеме или высоких дозах: по данным дерматологических исследований, кожные изменения выявляются почти у 96% пациентов.

Пигментация ногтей на фоне приема гидроксимочевины 

Лекарственная анагеновая алопеция 

Язва голени, вызванная гидроксимочевиной 

Системные побочные эффекты

  • Гематологические — анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
  • Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея, транзиторный обратимый гепатит.
  • Репродуктивная система — тератогенность, обратимая азооспермия.
  • Лекарственная лихорадка.
  • Прочие — редкие токсические поражения легких, почек и нервной системы.

Лекарственные взаимодействия

Лабораторный и клинический мониторинг

  • Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов — еженедельно в течение первого месяца, затем каждые 2–4 недели.
  • Тест на беременность.
  • Общий анализ мочи.
  • Биохимический анализ крови (печеночные ферменты, билирубин, креатинин, мочевина).
  • Регулярный осмотр кожных покровов на предмет язв, дерматомиозитоподобной сыпи, признаков эпидермальной дисплазии и злокачественных новообразований.

Противопоказания к применению

Абсолютные противопоказания

Относительные противопоказания

  • Угнетение костномозгового кроветворения — лейкоциты <2,5 × 10^9/л, тромбоциты <100 × 10^9/л.
  • Тяжелая печеночная, почечная или сердечно-легочная недостаточность.
  • Активные инфекционные процессы.
  • Одновременный прием цитарабина, метотрексата, употребление токсических веществ.

Критерии немедленной отмены терапии

  • Снижение уровня гемоглобина на 30 г/л (3 г/дл) и более от исходного.
  • Снижение числа лейкоцитов менее 5,0 × 10^9/л (5000/мкл).
  • Снижение числа тромбоцитов менее 150 × 10^9/л (150 000/мкл).
  • Присоединение интеркуррентной инфекции.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат главным источником сведений о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с локальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.