Что такое кожная язва, индуцированная гидроксимочевиной?

Кожная язва, индуцированная гидроксимочевиной (гидроксикарбамидом) — это болезненный язвенный дефект кожи нижней трети голени, развивающийся у пациентов на фоне длительного приема высоких доз гидроксимочевины. Данные язвы являются частым кожным нежелательным явлением и регистрируются у приблизительно 10% пациентов, получающих долгосрочную терапию гидроксимочевиной по поводу хронических миелопролиферативных заболеваний.

Язва голени, индуцированная гидроксимочевиной

Язва голени, индуцированная гидроксимочевиной

Кто находится в группе риска?

Язвы кожи, индуцированные гидроксимочевиной, развиваются у пациентов среднего и пожилого возраста (медиана возраста составляет 67 лет) с хроническими миелопролиферативными новообразованиями, получающих поддерживающую терапию гидроксимочевиной. Язвенные дефекты обычно формируются после 5 и более лет непрерывного лечения. Отмечается преобладание среди женщин (61%). Наиболее частой сопутствующей миелопролиферативной патологией является эссенциальная тромбоцитемия. Артериальная и венозная недостаточность могут присутствовать, но не являются обязательным условием для развития заболевания.

Причины возникновения

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) — цитостатический препарат, ингибирующий фермент рибонуклеотидредуктазу в S-фазе (фазе синтеза ДНК) клеточного цикла.

Считается, что в развитии язвы ключевую роль играет кумулятивный токсический эффект. Формирование язвенных дефектов на фоне приема гидроксимочевины имеет многофакторный генез, включающий цитотоксическое действие на базальные кератиноциты эпидермиса и эндотелиальные клетки сосудов, ингибирование синтеза коллагена и нарушение микроциркуляции.

До конца не установлено, обусловлено ли появление язвы исключительно действием гидроксимочевины, или же фоновое миелопролиферативное заболевание также вносит вклад в язвообразование посредством влияния на артериальный и венозный кровоток, приводя к тканевой ишемии и нарушению репаративных процессов.

Травматизация может выступать в роли триггерного фактора, учитывая типичную локализацию очагов в парамаллеолярной и претибиальной областях.

Клиническая картина

У пациента с индуцированной гидроксимочевиной язвой в анамнезе, как правило, отмечается прием гидроксимочевины в течение нескольких лет до появления язвенного дефекта. Медиана времени от начала терапии гидроксимочевиной до верификации язвы составляет 60 месяцев. Типичная суточная доза препарата составляет 1 г.

  • Язва обычно имеет четкие границы, округлую форму и сопровождается выраженной болезненностью.
  • Язвенный дефект, как правило, окружен зоной эритемы, фиброза и атрофии кожи.
  • Язвы могут быть одиночными или множественными, односторонними или двусторонними.
  • Может выявляться белая атрофия кожи (atrophie blanche).
  • Очаги обычно локализуются на нижних конечностях в области медиальной или латеральной лодыжки. Другие возможные локализации включают голень, тыл стопы и пальцы ног.

Также могут наблюдаться и другие кожные токсические реакции, ассоциированные с приемом гидроксимочевины.

Осложнения

Вторичная бактериальная инфекция язвы — наиболее частое осложнение. Инфекцию следует подозревать при развитии флегмоны/рожистого воспаления (целлюлита) в перифокальной зоне. Однако хронические язвы голеней часто колонизированы микрофлорой, и назначение системных антибиотиков не показано при наличии только фибринозного налета или гнойного экссудата, свидетельствующих о формировании бактериальной биопленки.

Заживление индуцированных гидроксимочевиной язв кожи может быть значительно замедленным или неполным даже после отмены препарата.

Необходимость применения анальгетиков для купирования выраженной боли в язве может приводить к развитию побочных эффектов, особенно в данной преимущественно пожилой когорте пациентов.

Диагностика

Диагноз кожной язвы, индуцированной гидроксимочевиной, основывается на данных анамнеза и физикального осмотра. Пациента необходимо комплексно обследовать на наличие сопутствующей сосудистой патологии (венозной или артериальной недостаточности, микроангиопатии).

Патоморфологическая картина язвы, вызванной гидроксимочевиной, неспецифична и включает атрофию эпидермиса и склероз дермы без признаков выраженного воспаления.

Вследствие неспецифичности клинических и гистологических проявлений диагноз нередко устанавливается с задержкой.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает все формы хронических язв нижних конечностей. В развитии или персистенции большинства язв голеней ключевую роль играет сосудистый фактор.

Венозная трофическая язва (застойная язва)

Венозная язва обычно малоболезненна. Для нее характерны стигмы хронической венозной недостаточности: периферические отеки, гиперпигментация (гемосидероз), гиперкератоз и липодерматосклероз.

Артериальная (ишемическая) язва

Артериальная язва характеризуется усилением боли в ночные часы и при возвышенном положении конечности. Пульсация на магистральных артериях стопы может быть ослаблена или отсутствовать.

Диабетическая язва стопы

Диабетическая язва стопы локализуется преимущественно в зонах повышенного механического давления (пятка, верхушки пальцев) у пациентов с сахарным диабетом на фоне периферической нейропатии и диабетической микро- или макроангиопатии.

Лечение

Полная отмена терапии гидроксимочевиной — ключевое и обязательное условие для эпителизации язвы. В сочетании с адекватным местным уходом за раной это приводит к заживлению дефекта у подавляющего большинства пациентов. Характерной особенностью язв, вызванных гидроксимочевиной, является отсутствие положительной динамики исключительно на фоне местной терапии без отмены препарата. Имеются сообщения об успешном лечении торпидных язв стоп, ассоциированных с приемом гидроксимочевины, аппликациями раствора тимолола.

Прогноз

Эпителизация язвы обычно наблюдается в течение трех месяцев после отмены гидроксимочевины, хотя полное закрытие дефекта может занять до 24 месяцев.

У небольшой части пациентов отмечается лишь частичное рубцевание и регресс симптоматики, несмотря на прекращение приема препарата.

При повторном назначении гидроксимочевины после полного заживления кожные язвы быстро рецидивируют. Такие рецидивирующие язвы не заживают вплоть до повторной отмены препарата.

Список литературы

  • Bulte CA, Hoegler KM, Kutlu Ö, Khachemoune A. Hydroxyurea: a reappraisal of its cutaneous side effects and their management. Int J Dermatol. 2020;10.1111/ijd.15302. doi:10.1111/ijd.15302. PubMed
  • Dissemond J, Körber A. Hydroxyurea-induced ulcers on the leg. CMAJ. 2009;180(11):1132. doi:10.1503/cmaj.081042. PubMed Central
  • Hwang AS, Hoss E, Pittelkow MR, Yang YW. Treatment of Hydroxyurea-Induced Ulcers With Timolol. JAMA Dermatol. 2023;159(11):1277–1279. doi:10.1001/jamadermatol.2023.2765 Journal
  • Malato A, Rossi E, Palumbo GA, Guglielmelli P, Pugliese N. Drug-related cutaneous adverse events in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: a literature review. Int J Mol Sci. 2020;21(11):3900. doi:10.3390/ijms21113900. PubMed Central
  • Romanelli M, Dini V, Romanelli P. Hydroxyurea-induced leg ulcers treated with a protease-modulating matrix. Arch Dermatol. 2007;143(10):1310-13. doi:10.1001/archderm.143.10.1310. PubMed
  • Sirieix ME, Debure C, Baudot N, et al. Leg ulcers and hydroxyurea: forty-one cases. Arch Dermatol. 1999;135(7):818-20. doi:10.1001/archderm.135.7.818. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии