Введение

29 мая 2013 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило траметиниб (таблетки Мекинист™ / MEKINIST™, GlaxoSmithKline, LLC) в качестве монотерапии для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью валидированного диагностического теста (THxID™ – BRAF assay компании bioMérieux S.A.). В ноябре 2015 года FDA одобрило комбинацию дабрафениба и траметиниба для терапии метастатической меланомы. Траметиниб также зарегистрирован агентством MedSafe как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, однако в Новой Зеландии он не субсидируется агентством PHARMAC.

Мутации гена BRAF обнаруживаются приблизительно в 50% случаев меланомы. Траметиниб блокирует передачу патологического сигнала от мутантного белка BRAF путем ингибирования сигнального пути MAPK, который регулирует пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток.

Как действует траметиниб?

  • Механизм действия траметиниба схож с таковым у дабрафениба, но имеет ключевые отличия по молекулярной мишени.
  • Препарат является аллостерическим ингибитором митоген-активируемых киназ, регулируемых внеклеточными сигналами 1 и 2 (MEK1 и MEK2), в сигнальном каскаде MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы).
  • Сигнальный каскад RAS/RAF/MEK/ERK (путь MAPK) — ключевой путь передачи сигнала, вовлеченный в неконтролируемую пролиферацию многих злокачественных новообразований человека.
  • При онкологических заболеваниях мутации белков RAF (в частности, BRAF) и RAS вызывают гиперактивацию пути MAPK, что приводит к усиленному делению, инвазии и выживанию клеток.
  • Мутации, фиксирующие белок BRAF в постоянно активном состоянии, вызывают непрерывную сигнализацию по пути MAPK, провоцируя неконтролируемый рост меланоцитов (пигментных клеток).
  • MEK выступает важной фармакологической мишенью при опухолях с гиперактивацией каскада RAS/RAF благодаря своему ключевому положению в цепи передачи сигнала.
  • При блокаде активности MEK рост опухолевых клеток прекращается и запускается их апоптоз (запрограммированная гибель).

Каким пациентам показан траметиниб?

  • Траметиниб специфически показан взрослым пациентам с меланомой, несущей генные мутации BRAF V600E или V600K, подтвержденные сертифицированным тестом.
  • Белок BRAF, синтезируемый в результате данной мутации, содержит аминокислоту глутамат вместо валина в 600-м положении.
  • Траметиниб не показан пациентам с меланомой «дикого» типа (без мутации BRAF V600).
  • Препарат также не рекомендован пациентам, у которых ранее уже было зафиксировано прогрессирование меланомы на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Ссылка на ключевые клинические исследования траметиниба.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг внутрь один раз в сутки. Препарат следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Если прием очередной дозы пропущен, ее не следует принимать, если до следующего планового приема осталось менее 12 часов.

При развитии выраженной кожной токсичности, кардиомиопатии, офтальмологических или легочных осложнений показана коррекция дозы, временная приостановка или полная отмена препарата.

Каковы побочные эффекты траметиниба?

В клинических исследованиях траметиниба наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести (наблюдавшимися у ≥10% пациентов) были:

Серьезные нежелательные реакции (частота ≥2%), соответствующие 3–4 степени токсичности:

  • артериальная гипертензия (12%),
  • кожная сыпь (8%),
  • зуд (2%),
  • стоматит (2%).

Особые указания и меры предосторожности

В клинических исследованиях траметиниба также регистрировались следующие тяжелые осложнения:

  • Кардиомиопатия: у 11% пациентов развивались признаки дисфункции миокарда (снижение фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы).
  • Отслойка пигментного эпителия сетчатки: частота составила 0,8%. Отслойки нередко носили билатеральный и мультифокальный характер, локализуясь в макулярной зоне сетчатки.
  • Окклюзия вен сетчатки: частота составила 0,2%. Окклюзия вен сетчатки может приводить к отеку макулы, стойкому снижению остроты зрения, неоваскуляризации и вторичной глаукоме.
  • Интерстициальное заболевание легких: при применении терапевтической дозы интерстициальное поражение легких или пневмонит развивались у 1,8% пациентов и требовали госпитализации.

Беременность

Траметиниб оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие (категория D по классификации FDA). Пациентка должна быть предупреждена о потенциальной угрозе для плода. Женщинам с детородным потенциалом необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения и как минимум в течение 4 месяцев после завершения приема препарата.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения траметиниба у детей на сегодняшний день не установлены.

Применение в гериатрии

В клинических исследованиях не было включено достаточного числа пациентов в возрасте 65 лет и старше для выявления различий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с более молодыми пациентами.

Печеночная и почечная недостаточность

Специальных исследований фармакокинетики траметиниба у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводилось. По данным популяционного анализа, коррекция дозы при легких нарушениях функции печени или почек не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Специальных клинических исследований по оценке метаболического взаимодействия траметиниба с ферментами цитохрома P450 (CYP) человека не проводилось.

Перспективы применения траметиниба

  • В отличие от большинства других экспериментальных ингибиторов MEK, траметиниб обладает уникальным фармакокинетическим профилем: длительным периодом полувыведения при приеме один раз в сутки, низким соотношением максимальной и минимальной концентрации в плазме и устойчивым подавлением молекулярной мишени.
  • Дабрафениб и траметиниб были одобрены в качестве монотерапии в 2013 году. Комбинация дабрафениба и траметиниба (Мекинист™) получила ускоренное одобрение FDA в 2014 году и окончательное — в ноябре 2015 года для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E/K. Комбинированная блокада различных звеньев каскада обеспечивает более высокий уровень объективного ответа и увеличивает общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF.
  • Поскольку оба препарата блокируют путь MAPK на разных уровнях, двойная блокада предотвращает или отдаляет формирование приобретенной резистентности, возникающей вследствие реактивации пути MAPK.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат основным источником сведений о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с локальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.

Литература

  • Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107–114. PubMed
  • Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov; 367(18):1694–703. Journal
  • Flaherty K, Infante JR, Falchook GS, et al. Phase I/II expansion cohort of BRAF inhibitor GSK2118436 + MEK inhibitor GSK1120212 in patients with BRAF mutant metastatic melanoma who progressed on a prior BRAF inhibitor [abstract]. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24:1022, Abstract LBA1021–1024. PubMed

Статьи на DermNet