Введение

Внедрение таргетной противоопухолевой терапии и иммунотерапии произвело революцию в лечении и прогнозе метастатической меланомы, значительно повысив частоту объективного ответа и показатели безрецидивной выживаемости.

Применение данных лекарственных средств сопряжено со спектром нежелательных явлений, среди которых наиболее распространенной является кожная токсичность.

Метастазы меланомы

Кожные метастазы

Подкожные метастазы

Лимфогенные метастазы

Что такое таргетная терапия?

Таргетные препараты (ингибиторы BRAF и ингибиторы MEK) — это лекарственные средства, применяемые для лечения метастатической меланомы с мутацией в гене BRAF. Активирующие мутации в гене BRAF выявляются в 50–70% случаев меланомы. Наиболее частой мутацией является замена валина (V) на глутаминовую кислоту (E) в положении 600 (V600E) [1].

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия включает моноклональные антитела к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному антигену 4 (CTLA4) и белку запрограммированной клеточной гибели 1 (PD1). Эти препараты применяются в терапии метастатической меланомы, почечноклеточного рака, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи и ряда других злокачественных новообразований.

Каков механизм действия этих препаратов?

Таргетная терапия

Мутации в гене BRAF приводят к гиперактивации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), играющего ключевую роль в регуляции пролиферации, дифференцировки и выживания клеток. Ингибирование киназы BRAF и регулируемой внеклеточными сигналами киназы (MEK) приводит к угнетению пролиферации опухолевых клеток.

Считается, что в основе большинства кожных токсических реакций, ассоциированных с ингибиторами BRAF, лежит феномен парадоксальной активации MAPK-пути в клетках без мутации BRAF, приводящий к гиперпролиферации кератиноцитов [2].

Иммунотерапия

CTLA4 и PD1 представляют собой рецепторы иммунных контрольных точек (чекпоинтов), которые подавляют иммунную функцию Т-лимфоцитов и поддерживают аутотолерантность.

  • Блокада этих рецепторов стимулирует иммунную систему и восстанавливает противоопухолевую цитотоксическую активность Т-лимфоцитов.
  • Прорыв иммунологической толерантности против опухолевых клеток может одновременно приводить к развитию аутоиммунных и иммуноопосредованных нежелательных реакций [3].

Каковы кожные побочные эффекты таргетной терапии?

Ингибиторы BRAF

К ингибиторам BRAF относятся вемурафениб и дабрафениб. Кожные нежелательные реакции при их приеме возникают исключительно часто.

Гиперкератотические кератиноцитарные новообразования

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК) часто развивается у пациентов, получающих ингибиторы BRAF в качестве монотерапии. Заболеваемость существенно снижается при комбинировании с ингибиторами MEK. Большинство очагов ПРК возникает в течение первых 3 месяцев лечения как на участках, подвергшихся актиническому повреждению, так и на фотозащищенной коже. В большинстве случаев ПРК является высокодифференцированным или протекает по типу кератоакантомы. Стандартом лечения является хирургическое иссечение с высокой частотой излечения. Для профилактики может назначаться системный ацитретин, который уменьшает пролиферацию эпидермиса и не нарушает противоопухолевое действие таргетной терапии.

Веррукозный кератоз проявляется гиперкератотическими папулами, напоминающими вирусные бородавки или мелкие кератоакантомы. Они расцениваются как предраковые состояния и предшественники плоскоклеточного рака кожи, требующие динамического наблюдения. Методы лечения включают криодеструкцию или хирургическое удаление. Ацитретин может применяться в превентивных целях.

Преходящий акантолитический дерматоз

Преходящий акантолитический дерматоз (болезнь Гровера) — распространенная кожная реакция на фоне приема ингибиторов BRAF. Характеризуется внезапным появлением на коже туловища зудящих папул, покрытых корочками. Терапия включает топические глюкокортикостероиды, кератолитические средства (такие как мочевина и салициловая кислота), а при затяжном течении — ацитретин.

Ладонно-подошвенная кератодермия

Ладонно-подошвенная кератодермия проявляется гиперкератотическими бляшками или омозолелостями в зонах повышенного давления и трения (преимущественно на стопах). Формирование пузырей наблюдается редко. Кератодермия может сопровождаться выраженной болезненностью, ограничивающей повседневную активность пациента. Показано назначение кератолитиков (мочевина, салициловая кислота) и мощных топических кортикостероидов (например, мази клобетазола пропионата). Пациентам рекомендуются разгрузка стоп, предотвращение трения и ношение просторной комфортной обуви.

Нежелательные явления таргетной терапии

Фолликулит на фоне приема вемурафениба

Папиллома на фоне приема вемурафениба

Кератодермия на фоне приема вемурафениба

Меланоцитарные образования

У пациентов, получающих ингибиторы BRAF, описаны изменения меланоцитарных невусов: появление новых элементов, а также регресс или гиперпигментация уже существующих невусов. Сообщалось о повышении риска развития новых первичных меланом. Исследования показали, что эти новые меланомы имеют дикий тип гена BRAF, что подтверждает патогенетическую роль парадоксальной активации сигнального пути MAPK [4].

Кожный зуд

Лекарственно-индуцированный зуд часто регистрируется у пациентов, получающих ингибиторы BRAF. Зуд может быть вторичным по отношению к вызванному терапией ксерозу кожи или преходящему акантолитическому дерматозу. Рекомендуются базовые мероприятия: гигиена с использованием бесщелочных очищающих средств (синдетов) и регулярное нанесение эмолентов. При присоединении признаков экзематозного дерматита применяются топические глюкокортикостероиды.

Фоточувствительность

Медикаментозная фотосенсибилизация чаще развивается на фоне приема вемурафениба, чем дабрафениба, и провоцируется воздействием ультрафиолетового излучения спектра А (УФ-А). Необходима строгая фотозащита, включая ношение защитной одежды и регулярное использование солнцезащитных кремов широкого спектра действия с высоким фактором защиты (SPF 50+).

Прочие нежелательные реакции

Нежелательные явления таргетной терапии

Алопеция, индуцированная вемурафенибом

Панникулит, индуцированный вемурафенибом

Ингибиторы MEK

К ингибиторам MEK относятся траметиниб и кобиметиниб. Данные препараты, как правило, назначаются в комбинации с ингибиторами BRAF.

Акнеиформные высыпания

Акнеиформная токсикодермия — наиболее частое кожное нежелательное явление монотерапии ингибиторами MEK. Высыпания локализуются в себорейных зонах (лицо, волосистая часть головы, верхняя треть груди и спины). Клинически представлены фолликулярными папулами и пустулами, при этом комедоны отсутствуют, что отличает их от вульгарных угрей. Для профилактики и терапии применяются пероральные препараты группы тетрациклинов (доксициклин, миноциклин), а в рефрактерных случаях — системный изотретиноин.

Другие реакции

Лекарственный кожный зуд; для симптоматического купирования могут использоваться топические кортикостероиды.

Комбинированная терапия

При развитии резистентности опухоли к монотерапии ингибиторами BRAF в клиническую практику вошли комбинации с ингибиторами MEK (дабрафениб + траметиниб, вемурафениб + кобиметиниб). Добавление ингибитора MEK к ингибитору BRAF обеспечивает двойную блокаду сигнального пути MAPK.

Комбинированные режимы не только повышают показатели противоопухолевого ответа, но и обладают лучшим профилем токсичности по сравнению с монотерапией. Отмечается существенное снижение частоты плоскоклеточных пролиферативных поражений (плоскоклеточного рака кожи, веррукозного кератоза, акантолитического дерматоза, ладонно-подошвенной кератодермии), патологии волос и тяжелых акнеиформных сыпей [4,5].

Фолликулит

Фолликулит является самым частым кожным побочным эффектом комбинированной терапии (ингибитор BRAF + ингибитор MEK); он, как правило, протекает в легкой форме. Для его купирования обычно достаточно применения наружных антисептических средств [4].

Каковы кожные побочные эффекты иммунотерапии?

Анти-CTLA4 моноклональные антитела

Ипилимумаб представляет собой блокатор иммунных контрольных точек (анти-CTLA4 моноклональное антитело).

Пятнисто-папулезная экзантема

Ипилимумаб часто вызывает пятнисто-папулезную экзантему или кореподобную лекарственную сыпь. Высыпания локализуются преимущественно на туловище и конечностях и в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью тяжести. При легком течении отмена или редукция дозы ипилимумаба не требуется; терапия проводится с использованием топических глюкокортикостероидов или топических ингибиторов кальциневрина. В тяжелых случаях ипилимумаб временно или окончательно отменяют и назначают системные глюкокортикостероиды (преднизолон перорально).

Витилигоподобная депигментация

На фоне применения ипилимумаба описано развитие лекарственно-индуцированного витилиго. Пациентам следует разъяснить важность постоянной защиты от солнца. Примечательно, что в многочисленных исследованиях установлена корреляция между развитием витилигоподобной депигментации и улучшением общей выживаемости и прогноза заболевания [5].

Прочие нежелательные реакции

Другие дерматологические побочные эффекты иммунотерапии включают:

Анти-PD1 моноклональные антитела

К ингибиторам рецептора PD1 относятся ниволумаб и пембролизумаб.

Данные препараты переносятся лучше, чем анти-CTLA4 антитела, однако спектр их иммуноопосредованных токсических реакций во многом схож [4,6]. Кожные проявления могут включать:

См. также: Кожная токсичность ингибиторов контрольных точек.

Побочные реакции на иммунотерапию

Экзематозная реакция, индуцированная пембролизумабом

Буллезный пемфигоид на фоне терапии пембролизумабом

Ниволумаб-индуцированный лихеноидный дерматит

Ниволумаб-индуцированный лихеноидный дерматит

Комбинированная иммунотерапия

Комбинация анти-CTLA4 и анти-PD1 антител демонстрирует превосходство в противоопухолевой эффективности над монотерапией, однако сопряжена со значительным ростом частоты и тяжести нежелательных явлений [7]. Наиболее частым симптомом является лекарственный кожный зуд. Также регистрируются кореподобная экзантема и лихеноидная сыпь. Описаны случаи развития тяжелых жизнеугрожающих дерматозов, таких как острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Литература

  1. Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet. 2014 Mar 1;383(9919):816-27. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60802-8. Epub 2013 Sep 19. PMID: 24054424. PubMed
  2. Carlos G, Anforth R, Clements A, et al. Cutaneous toxic effects of BRAF inhibitors alone and in combination with MEK inhibitors for metastatic melanoma. JAMA Dermatol. 2015 Oct;151(10):1103-9. doi: 10.1001/jamadermatol.2015.1745. PMID: 26200476. PubMed
  3. Bertrand A, Kostine M, Barnetche T, Truchetet ME, Schaeverbeke T. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2015 Sep 4;13:211. doi: 10.1186/s12916-015-0455-8. PMID: 26337719; PMCID: PMC4559965. PubMed
  4. Hwang SJ, Anforth R, Carlos G, Fernandez-Peñas P. Cutaneous adverse events of new anti-melanoma therapies: classification and management. Actas Dermosifiliogr. 2017 Jan-Feb;108(1):6-16. English, Spanish. doi: 10.1016/j.ad.2016.05.019. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27642030. PubMed
  5. Liu RC, Consuegra G, Fernandez-Peñas P. Management of the cutaneous adverse effects of antimelanoma therapy. Melanoma Manag. 2017 Dec;4(4):187-202. doi: 10.2217/mmt-2017-0015. Epub 2017 Nov 22. PMID: 30190925; PMCID: PMC6094689. PubMed Central
  6. Hwang SJ, Carlos G, Wakade D, et al. Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: A single-institution cohort. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):455-61.e1. doi: 10.1016/j.jaad.2015.10.029. Epub 2016 Jan 12. PMID: 26793994. PubMed
  7. Hassel JC, Heinzerling L, Aberle J, et al. Combined immune checkpoint blockade (anti-PD-1/anti-CTLA-4): Evaluation and management of adverse drug reactions. Cancer Treat Rev. 2017 Jun;57:36-49. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.05.003. Epub 2017 May 18. PMID: 28550712. PubMed

Материалы на DermNet

Книги по дерматологии