Что такое изотретиноин?

Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) представляет собой производное витамина A (системный ретиноид). В норме печень синтезирует эндогенный изотретиноин из витамина A в небольших количествах, однако лекарственный препарат получают синтетическим путем.

Изотретиноин был синтезирован в 1950-х годах, но в клиническую практику вошел лишь в середине 1970-х годов. Первоначальными оригинальными торговыми наименованиями были Accutane® и Roaccutane®, однако в настоящее время на фармацевтическом рынке представлено множество дженериков с различной биодоступностью. В Новой Зеландии пероральный изотретиноин выпускается в капсулах по 5 мг, 10 мг и 20 мг (бренд Oratane®) и субсидируется агентством PHARMAC при наличии специального разрешения.

Для чего применяется изотретиноин?

Изотретиноин является высокоэффективным препаратом для терапии вульгарных угрей (акне). Изначально он был зарегистрирован исключительно для лечения тяжелых узловато-кистозных форм, однако сегодня все шире назначается при любых степенях тяжести акне, резистентных к стандартной терапии.

Изотретиноин также эффективен при других заболеваниях фолликулярного аппарата кожи, таких как:

Кроме того, препарат применяется не по прямому назначению (off-label) при ряде других дерматозов, среди которых:

Он также нашел применение в качестве адъювантной терапии при нейробластоме.

Противопоказания к применению изотретиноина

Изотретиноин категорически противопоказан во время беременности или при наличии высокого риска ее наступления.

Донорство крови мужчинами и женщинами, принимающими изотретиноин, запрещено на весь период лечения и в течение месяца после него во избежание случайного переливания крови беременной женщине.

Существовали дискуссии относительно назначения изотретиноина пациентам с аллергией на арахис, поскольку капсулы препарата содержат очищенное соевое масло (теоретический риск перекрестной сенсибилизации). Однако в исследовании с участием 60 пациентов с гиперчувствительностью к арахису ни у одного из них не возникло аллергической реакции на пероральный прием изотретиноина.

Меры предосторожности при приеме изотретиноина

  • Изотретиноин следует применять с осторожностью в период грудного вскармливания (лактации).
  • Пилоты коммерческой авиации могут сталкиваться с ограничениями на полеты при приеме препарата из-за возможного нарушения темновой адаптации.
  • Назначение высоких доз изотретиноина детям раннего возраста ассоциировалось с преждевременным закрытием эпифизарных зон роста трубчатых костей, что приводило к задержке роста (этот эффект не наблюдается при использовании низких доз, применяемых для терапии акне).

Каков механизм действия изотретиноина?

При лечении акне изотретиноин воздействует практически на все звенья патогенеза:

  • Подавляет гиперпродукцию кожного сала (себума)
  • Уменьшает размеры и атрофирует сальные железы
  • Снижает фолликулярную гиперкератинизацию и окклюзию протоков
  • Косвенно ингибирует размножение патогенных бактерий (Cutibacterium acnes)
  • Обладает прямым противовоспалительным действием.

Каковы стандартные дозировки изотретиноина?

Диапазон используемых суточных доз при акне варьирует от менее 0,1 до более 1 мг/кг массы тела в сутки. Некоторым пациентам достаточно приема небольшой дозы 1–2 раза в неделю. Курс лечения может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. В классических протоколах для снижения риска рецидива дерматологи стремятся набрать суммарную курсовую дозу 120–140 мг/кг, однако научные данные относительно строгой необходимости набора этой дозы остаются предметом дискуссий. В последние годы наметилась отчетливая тенденция к использованию низкодозовых протоколов, не привязанных к массе тела (например, 10 мг/сутки).

Индивидуальная доза, подбираемая врачом-дерматовенерологом, зависит от:

  • Клинического опыта и предпочтений врача
  • Массы тела пациента
  • Конкретного нозологического диагноза
  • Тяжести кожного процесса
  • Ответа на терапию
  • Сопутствующего лечения
  • Выраженности побочных эффектов.

Традиционные формы изотретиноина рекомендуется принимать во время или сразу после еды (желательно с жирной пищей), запивая водой или молоком для улучшения всасывания. При приеме натощак биодоступность может снижаться вдвое. Дробление суточной дозы на несколько приемов не дает преимуществ. Новые лекарственные формы с липидной матрицей (isotretinoin-lidose) обладают улучшенной биодоступностью и могут приниматься вне зависимости от приема пищи.

Какова продолжительность курса лечения?

У большинства пациентов терапия продолжается до полного очищения кожного покрова и затем еще в течение нескольких месяцев для консолидации ремиссии. Тем не менее, стандартные курсы часто ограничиваются 16–30 неделями (4–7 месяцев) для минимизации риска тератогенности и соответствия клиническим рекомендациям. В ряде случаев изотретиноин может назначаться на годы в низких или интермиттирующих дозах.

Лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать особую осторожность при сочетании изотретиноина со следующими лекарственными средствами:

  • Витамин A (ретинол): совместный прием приводит к кумуляции токсических эффектов и развитию выраженного гипервитаминоза A. Бета-каротин (провитамин A) разрешен к применению.
  • Тетрациклины (включая доксициклин, миноциклин): комбинация повышает риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri), сопровождающейся головной болью и нарушениями зрения.
  • Варфарин: требуется тщательный мониторинг параметров свертываемости крови (МНО).

Каковы побочные эффекты и риски применения изотретиноина?

Нежелательные явления изотретиноина носят четко выраженный дозозависимый характер: при дозировке 1 мг/кг/сут они регистрируются практически у 100% пациентов, тогда как при дозе 0,1 мг/кг/сут большинство пациентов переносят препарат без выраженных жалоб. Спектр и степень тяжести реакций также зависят от индивидуальных особенностей метаболизма и характера дерматоза.

Пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени или почек, выраженной гиперлипидемией, тяжелым течением сахарного диабета или клинической депрессией изотретиноин может быть противопоказан, либо назначается в редуцированных дозах под строгим динамическим контролем.

Кожные и слизисто-кожные побочные эффекты

Большинство побочных эффектов затрагивают кожу и слизистые оболочки, являясь прямым продолжением фармакодинамики ретиноидов. При выраженном дискомфорте требуется временная приостановка приема или редукция дозы. Наиболее распространенные реакции включают:

  • Обострение акне (особенно часто при инициации терапии с доз > 0,5 мг/кг/сут)
  • Хейлит, сухость губ (эритема, трещины, шелушение) — отмечается у 100% пациентов на дозе 1 мг/кг/сут
  • Ксероз кожи, повышенная ранимость кожного покрова, ретиноидный дерматит / экзема (зудящие эритематозные шелушащиеся очаги)
  • Повышенное потоотделение (гипергидроз)
  • Сухость слизистой носа, носовые кровотечения (эпистаксис)
  • Ксерофтальмия, раздражение конъюнктивы, слезотечение (особенно при ношении контактных линз), конъюнктивит, блефарит, кератит
  • Сухость слизистой оболочки анального канала, появление анальных трещин и кровянистых выделений при дефекации
  • Сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния (болезненность при половом акте)
  • Эритема лица («ретиноидное лицо»)
  • Повышенная фоточувствительность и солнечные ожоги
  • Транзиторная телогеновая алопеция (выпадение волос)
  • Ломкость ногтевых пластин
  • Формирование пиогенных гранулем
  • Вторичные бактериальные инфекции кожи: импетиго, острая паронихия.

Обострение акне

Пиогенные гранулемы

Импетиго

Хейлит

Солнечный ожог

Купирование кожных и слизисто-кожных реакций

  • Снижение суточной дозировки препарата (например, до 5–10 мг/сутки).
  • Регулярное и обильное нанесение эмолентов, гигиенических помад на основе вазелина, использование солнцезащитных средств с высокой степенью защиты (SPF 50+), лубрикантов и увлажняющих глазных капель (искусственная слеза).
  • При развитии ретиноидного дерматита показаны короткие курсы мягких топических глюкокортикостероидов.
  • Прием короткого прохладного душа без мыла и агрессивных ПАВ.
  • Использование мягких бессульфатных шампуней.
  • Отказ от первичного подбора контактных линз во время курса (предпочтение отдается очкам).
  • Запрет на проведение плановых рефракционных операций на роговице во время приема и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
  • Запрет на проведение глубокой механической дермабразии и абляционных лазерных шлифовок (например, CO2-лазером) во время терапии и в течение 6 месяцев после нее из-за высокого риска атипичного рубцевания. Неабляционные методики могут применяться с осторожностью.
  • Использование щадящего бритья станком вместо восковой эпиляции (ваксинга).
  • Назначение местных или системных антибиотиков при присоединении вторичной стафилококковой инфекции (импетиго).

Другие дозозависимые побочные эффекты изотретиноина

  • Цефалгия (головная боль).
  • Миалгии (мышечные боли) и артралгии (боли в суставах), особенно после физических нагрузок.
  • Астения, повышенная утомляемость, сонливость.
  • Гемералопия (куриная слепота) — нарушение темновой адаптации и сумеречного зрения. Водители могут отмечать повышенную чувствительность к свету фар встречных автомобилей ночью.
  • Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия, которые в большинстве случаев не имеют клинических последствий и купируются диетой.
  • Дисменорея или обильные менструальные кровотечения.

Редкие нежелательные явления

Причинно-следственная связь ряда перечисленных состояний с приемом препарата полностью не доказана:

  • Интенсивная головная боль с затуманиванием зрения и диплопией вследствие внутричерепной гипертензии.
  • Колебания настроения и депрессивные состояния. Примечание: депрессия при акне чаще связана с тяжестью самого дерматоза и психосоциальной дезадаптацией; назначение антидепрессантов может быть эффективным. Подробнее см. раздел «Изотретиноин и психоэмоциональное состояние».
  • Сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция, снижение либидо) — однако крупные ретроспективные когортные исследования опровергли статистическую взаимосвязь с приемом ретиноидов.
  • Помутнение роговицы и катаракта.
  • Снижение слуха в высокочастотном диапазоне (нейросенсорная тугоухость).
  • Прогрессирующий диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH-подобные костные изменения).
  • Трансаминит (транзиторное повышение печеночных ферментов) или токсический лекарственный гепатит.
  • Диарея или ректальные кровотечения. Ряд масштабных обзоров указывает, что терапия изотретиноином продолжительностью более 1 года может незначительно повышать риск манифестации воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
  • Острый панкреатит (обычно на фоне тяжелой неконтролируемой гипертриглицеридемии).
  • Лекарственная аллергия с поражением печени и лихорадкой (DRESS-синдром).

Купирование системных нежелательных явлений

  • Исключение употребления алкоголя или сведение его к минимуму.
  • Прием парацетамола для купирования головных болей и умеренных мышечно-суставных болей.
  • Безотлагательное обращение за квалифицированной медицинской помощью при выраженном ухудшении самочувствия.

Изотретиноин и психоэмоциональное состояние

Вопрос влияния изотретиноина на психику является одним из самых обсуждаемых в дерматологии. У подавляющего большинства пациентов психоэмоциональный статус значительно улучшается параллельно с регрессом воспалительных элементов на коже. В казуистических случаях изотретиноин связывали с возникновением депрессии, купирующейся при отмене препарата и рецидивирующей при его повторном назначении. Следует помнить, что акне само по себе является мощным триггером тревоги, социофобии и депрессии. Редкие случаи суицидальных мыслей и суицидов регистрируются во время курса изотретиноина с той же частотой, что и при приеме антибиотиков по поводу акне, что не позволяет однозначно дифференцировать влияние препарата от психотравмирующего влияния дерматоза и рубцов.

Крупнейший метаанализ данных 1,6 миллиона пациентов показал, что годовой абсолютный риск суицида, суицидальных мыслей и самоповреждений среди принимавших изотретиноин составил менее 0,5% для каждого исхода, а риск депрессии — 3,8%. Данные показатели оказались даже ниже фоновых значений в общей популяции подростков, что свидетельствует об отсутствии повышенного относительного риска психических расстройств на фоне изотретиноина. В течение 2–4 лет после завершения терапии уровень психической заболеваемости среди пациентов был ниже, чем в группе контроля, не получавшей изотретиноин. Небольшое повышение риска депрессии отмечалось лишь у лиц с отягощенным психиатрическим анамнезом. Крупное датское исследование среди подростков также не выявило связи между приемом ретиноидов и суицидальными попытками. Несмотря на обнадеживающие данные, клиницисты и родственники пациентов должны сохранять бдительность и контролировать психоэмоциональный статус во время лечения.

Лабораторный мониторинг

Тест на беременность с отрицательным результатом является обязательным условием до начала терапии и должен регулярно повторяться во время курса у всех женщин фертильного возраста.

У соматически сохранных пациентов рутинный объем лабораторных исследований может быть минимальным, однако протоколы мониторинга различаются в зависимости от национальных стандартов. При назначении высоких доз (1 мг/кг/сут), пролонгированных курсах (> 12 месяцев) или наличии факторов риска (семейная дислипидемия, вирусные гепатиты, злоупотребление алкоголем) до начала терапии и периодически в процессе лечения исследуют:

  • Липидограмму (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП)
  • Биохимические показатели функции печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин, ЩФ)
  • Клинический анализ крови.

Контрацепция у женщин, планирующих терапию изотретиноином

Изотретиноин строго противопоказан при беременности в связи с крайне высокой вероятностью развития тяжелых пороков развития плода (эмбриофетопатии). Грудное вскармливание запрещено, так как ретиноиды экскретируются в грудное молоко.

Все женщины детородного возраста обязаны соблюдать следующие правила за 1 месяц до начала лечения, на протяжении всего курса и в течение 4 недель после приема последней капсулы:

  • Полное половое воздержание. Это наиболее надежный способ исключить зачатие. «Естественные» методы календарного планирования семьи категорически недопустимы ввиду их низкой эффективности.
  • При ведении половой жизни обязательно одновременное использование двух независимых и надежных методов контрацепции. Рекомендуется консультация гинеколога для подбора комбинированных оральных контрацептивов (КОК), внутриматочной спирали (ВМС), прогестагенных подкожных имплантатов или пролонгированных инъекций медроксипрогестерона.
  • Монотерапия микродозированными гестагенными препаратами («мини-пили») не рекомендуется из-за недостаточной надежности.

Экстренная контрацепция доступна в аптеках без рецепта или по рецепту врача и предотвращает беременность в 85% случаев при приеме в течение 72 часов после незащищенного полового акта.

В случае наступления беременности во время курса изотретиноина или в течение одного месяца после его окончания пациентке настоятельно рекомендуется медицинское прерывание беременности (аборт) по медицинским показаниям.

Последствия приема изотретиноина при беременности

Экспозиция изотретиноина в первом триместре беременности ассоциирована с крайне высокой частотой самопроизвольных выкидышей и тяжелейших врожденных уродств плода. Ретиноидная эмбриопатия поражает структуры, активно закладывающиеся в период органогенеза:

  • Черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, деформации костей лицевого черепа, волчья пасть)
  • Врожденные пороки сердца и крупных сосудов (транспозиция магистральных артерий, дефекты перегородок)
  • Аномалии органа зрения (микрофтальмия) и слуха (микротия, агенезия слухового прохода)
  • Пороки развития конечностей.

Меры контрацепции для мужчин

Для мужчин, получающих изотретиноин, контрацептивных ограничений не требуется. Препарат не оказывает отрицательного влияния на сперматогенез, подвижность или морфологию сперматозоидов, не снижает фертильность и не вызывает тератогенных эффектов у потомства, зачатого от мужчины, принимающего ретиноиды.

Бывает ли акне нечувствительным к изотретиноину?

Несмотря на высокую эффективность, в редких случаях наблюдается замедленный или неполный ответ на терапию. Предикторами резистентности к ретиноидам являются:

  • Преобладание крупных закрытых комедонов (макрокомедонов)
  • Тяжелые узловато-кистозные поражения
  • Вторичная бактериальная инфекция
  • Курение
  • Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и другие формы гиперандрогении
  • Ранний возраст манифестации (< 14 лет).

Тактика при торпидном течении включает:

Возможно ли повторное назначение изотретиноина при рецидиве?

Более 50% пациентов достигают стойкой пожизненной ремиссии после одного адекватного курса изотретиноина. У части больных через несколько месяцев или лет после окончания приема может развиться рецидив акне. Рецидивы чаще наблюдаются у женщин, а также у лиц старше 25 лет. В таких ситуациях допускается проведение повторных курсов терапии.

Длительные поддерживающие курсы (более 1 года) в ультранизких дозах нередко используются при следующих состояниях:

Особые предосторожности для авиационных специалистов

Высокая острота сумеречного зрения имеет критическое значение для летного состава гражданской и военной авиации. Поскольку изотретиноин способен вызывать гемералопию и замедлять темновую адаптацию, пилоты обязаны уведомлять медицинские комиссии авиационных ведомств о начале приема препарата. Прием изотретиноина обычно требует временного отстранения от выполнения ночных полетов.

Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с актуальным Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) вашей страны.