Что такое пероральные ретиноиды?

Ретиноиды — это группа лекарственных средств, являющихся производными витамина A. Они применяются для лечения различных воспалительных заболеваний кожи, рака кожи и признаков фото- и хроностарения.

Ретиноиды классифицируют на четыре поколения [1,2,3]:

  • 1-е поколение (неароматические ретиноиды): ретинол, ретиналь, третиноин (ретиноевая кислота), изотретиноин и алитретиноин
  • 2-е поколение (моноароматические ретиноиды): этретинат (отозван с фармацевтического рынка) и его активный метаболит ацитретин
  • 3-е поколение (полиароматические ретиноиды): адапален, бексаротен и тазаротен
  • 4-е поколение: трифаротен.

К системным (пероральным) ретиноидам относятся:

Каков механизм действия ретиноидов?

Эффекты ретиноидов реализуются за счет связывания и активации рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидных X-рецепторов (RXR), которые регулируют процессы пролиферации, дифференцировки клеток и апоптоз [4,5]. Они также обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, а также активируют гены-супрессоры опухолевого роста.

Каковы показания к назначению системных ретиноидов?

Клиническое применение каждого ретиноида строго дифференцировано [6,7]. Показания могут варьировать в зависимости от национальных клинических рекомендаций и результатов исследований off-label [1,4,8,9,10].

Показания для системной терапии ретиноидами

Тяжелая форма акне 

Генерализованный пустулезный псориаз 

Т-клеточная лимфома кожи 

Каковы побочные эффекты пероральных ретиноидов?

Наиболее опасным побочным действием пероральных ретиноидов является абсолютная тератогенность (категория X при беременности). К типичным порокам развития плода, вызванным системными ретиноидами, относятся челюстно-лицевые дизморфии, аномалии центральной нервной системы, врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и аплазия/гипоплазия тимуса [11].

Системная терапия также способна вызывать следующие нежелательные явления:

  • Кожно-слизистые реакции: хейлит, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения (эпистаксис), ксерофтальмия, выраженный ксероз кожи, трещины подушечек пальцев, телогеновая алопеция, ломкость ногтевых пластин, околоногтевые пиогенные гранулемы, паронихии.
  • Опорно-двигательный аппарат: миалгии, артралгии, оссалгии, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста у подростков, диффузный скелетный гиперостоз, кальциноз связок и сухожилий.
  • Неврологические нарушения: головные боли, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга).
  • Офтальмологические нарушения: гемералопия / никталопия (нарушение темновой адаптации/ночного зрения).
  • Желудочно-кишечные и метаболические нарушения: тошнота, абдоминальные боли, диарея, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и гиперлипидемия (повышение уровня триглицеридов и холестерина).
  • Психоэмоциональные нарушения: депрессия, раздражительность, агрессивность, суицидальные мысли и нарушения сна. Прямая причинно-следственная связь между приемом ретиноидов, развитием депрессии и суицидального поведения остается предметом дискуссий ввиду нехватки строгих научных доказательств.

Как правильно применять системные ретиноиды?

Необходимо строго следовать инструкции по применению препарата.

  • Пероральные ретиноиды являются липофильными соединениями, поэтому для достижения максимальной биодоступности их принимают непосредственно во время или сразу после еды.
  • Режим дозирования и общая продолжительность терапии определяются конкретным препаратом и нозологией [4,6,9].
  • Женщинам репродуктивного возраста категорически запрещается начинать терапию ретиноидами без надежной контрацепции (предпочтительны пролонгированные обратимые методы контрацепции, такие как ВМС или импланты). Контрацепция должна быть начата за 1 месяц до старта курса после достоверного исключения беременности. Ее необходимо непрерывно продолжать на протяжении всего лечения, а также после его завершения: как минимум в течение 1 месяца (для изотретиноина) и не менее 3 лет (для ацитретина и этретината) [12]. Для пациентов мужского пола ограничений по контрацепции не требуется.
  • Пациентам, получающим системные ретиноиды, категорически запрещено быть донорами крови во время лечения и в течение определенного периода после его окончания.

Взаимодействие системных ретиноидов с другими препаратами

Лекарственные взаимодействия пероральных ретиноидов встречаются нечасто и, как правило, имеют умеренную выраженность.

  • Препараты группы тетрациклинов при одновременном приеме существенно увеличивают риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (комбинация противопоказана).
  • Дополнительный прием препаратов витамина A может спровоцировать клиническую картину гипервитаминоза A.
  • Одновременный прием с метотрексатом потенцирует гепатотоксичность, что требует тщательного биохимического мониторинга ферментов печени.
  • Гемфиброзил, фенитоин, рифампицин, карбамазепин и ципрофлоксацин повышают концентрацию бексаротена в плазме крови и его системную токсичность.
  • Бексаротен снижает терапевтическую концентрацию и эффективность циклоспорина.
  • Употребление алкоголя ускоряет метаболическую трансформацию ацитретина в тератогенный этретинат, обладающий длительным периодом полувыведения, и усиливает гепатотоксичность.

Какой лабораторный мониторинг необходим при приеме ретиноидов?

Оценка эффективности терапии и безопасности препарата осуществляется во время регулярных клинических визитов.

  • Первичное обследование перед началом терапии включает сбор соматического и аллергологического анамнеза, осмотр и подробное обсуждение профиля безопасности терапии.
  • Базовые лабораторные тесты включают тест на беременность (исследование уровня ХГЧ в сыворотке или моче) для женщин репродуктивного возраста, клинический анализ крови (ОАК), развернутую липидограмму, исследование функции почек и печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин).
  • Контроль липидного спектра, ОАК и функциональных проб печени проводят через 1 месяц после инициации терапии, затем — каждые 3–6 месяцев при стабильном состоянии пациента.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются главным источником актуальной информации о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальным государственным реестром лекарственных средств вашей страны.