Что такое бексаротен?

Бексаротен — лекарственный препарат, преимущественно применяемый для лечения Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК). В Новой Зеландии препарат не зарегистрирован.

Показания к применению бексаротена

Бексаротен (Таргретин® / Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) относится к подклассу ретиноидов, называемых рексиноидами. Они селективно связываются с ретиноидными X-рецепторами (RXR), обладающими биологической активностью, отличной от классических рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Капсулы и гель бексаротена применяются для лечения следующих состояний:

  • Ранние стадии Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) у пациентов с рефрактерным или персистирующим течением заболевания после предшествующей терапии или при ее непереносимости (гель).
  • Распространенные (поздние) стадии ТКЛК, рефрактерные как минимум к одной линии системной пероральной терапии (капсулы).
  • Саркома Капоши.

Механизм действия бексаротена

Бексаротен селективно связывается с рецепторами RXR и активирует их. Данные рецепторы функционируют как лиганд-зависимые транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов, контролирующих клеточную дифференцировку, пролиферацию и апоптоз. В исследованиях in vitro бексаротен ингибирует рост ряда опухолевых клеточных линий гемопоэтического (кроветворного) и плоскоклеточного (эпидермального) происхождения. Препарат также вызывает регрессию опухолей in vivo на экспериментальных моделях у животных. Точный механизм действия бексаротена при Т-клеточной лимфоме кожи до конца не изучен.

Фармакокинетика бексаротена

  • Период полувыведения (T1/2): около 7 часов.
  • Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax): 2 часа.
  • Связывание с белками плазмы: >99%.
  • Метаболизм: изоферментами цитохрома печени CYP3A4.
  • Метаболиты: 6- и 7-гидроксибексаротен, 6- и 7-оксобексаротен.
  • Путь выведения: преимущественно с желчью через кишечник.

Способ применения и дозы

Капсулы бексаротена

Каждая мягкая желатиновая капсула для приема внутрь содержит 75 мг бексаротена. Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/м²/сут.

  • Капсулы бексаротена принимают один раз в сутки перорально во время еды, поскольку клинические данные по безопасности и эффективности получены при приеме препарата с пищей.
  • Коррекция дозы: доза 300 мг/м²/сут может быть снижена до 200 мг/м²/сут, затем до 100 мг/м²/сут, либо прием временно приостанавливается при развитии выраженной токсичности.
  • Если через 8 недель лечения противоопухолевый ответ отсутствует, а начальная доза 300 мг/м²/сут переносится удовлетворительно, дозу можно увеличить до 400 мг/м²/сут под тщательным клинико-лабораторным наблюдением.
  • Длительность терапии: в клинических исследованиях при ТКЛК капсулы бексаротена применялись непрерывно на протяжении до 97 недель.
  • Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая польза для пациента.

Гель бексаротен 1%

  • Местное применение: гель бексаротена обычно наносят на очаги поражения через день в течение первой недели, затем с недельными интервалами кратность увеличивают до 1 раза в сутки, далее до 2 раз в сутки, затем до 3 раз в сутки и, наконец, до 4 раз в сутки.
  • Только для накожного применения. Категорически запрещено наносить гель на слизистые оболочки (глаза, носовые ходы, полость рта, губы, влагалище, головку полового члена, прямую кишку и перианальную область). Следует избегать нанесения на здоровую кожу во избежание раздражения и эритемы.
  • Тщательно мойте руки с мылом до и сразу после нанесения геля. Наносите гель достаточным слоем на пораженную кожу. Дайте гелю высохнуть в течение 5–10 минут перед тем, как надеть одежду.
  • Обработанную область нельзя бинтовать, укутывать или закрывать окклюзионными повязками. После приема душа или ванны подождите не менее 20 минут перед нанесением топического бексаротена. Для мытья используйте мягкое мыло, чтобы минимизировать раздражение. Не принимайте душ, ванну и избегайте купания в течение как минимум 3 часов после аппликации геля.

Лабораторный и клинический мониторинг

  • Капсулы бексаротена индуцируют выраженную дислипидемию (гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию) у большинства пациентов. Эти показатели необходимо регулярно мониторировать и своевременно корректировать. Уровень липидов крови натощак определяют до начала терапии, затем еженедельно до стабилизации показателей (обычно в течение 2–4 недель), а далее — каждые 8 недель. Уровень триглицеридов натощак должен быть в пределах нормы до старта терапии. Следует стремиться удерживать уровень триглицеридов ниже 400 мг/дл (4,52 ммоль/л) для предотвращения острого панкреатита. Пациентам группы риска до начала приема бексаротена показано превентивное назначение гиполипидемической терапии.
  • При повышении уровня триглицеридов натощак назначают гиполипидемические препараты, а дозу бексаротена при необходимости снижают или временно отменяют препарат. Из-за риска лекарственного взаимодействия гемфиброзил противопоказан к совместному применению с бексаротеном; препаратом выбора является аторвастатин.
  • Пациентам с ТКЛК, имеющим факторы риска развития панкреатита (панкреатит в анамнезе, неконтролируемая гиперлипидемия, злоупотребление алкоголем, декомпенсированный сахарный диабет, заболевания желчевыводящих путей, сопутствующая терапия панкреотоксичными препаратами), системный бексаротен, как правило, противопоказан.
  • У пациентов, получающих начальную пероральную дозу 300 мг/м²/сут, наблюдается повышение биохимических печеночных показателей (АЛТ, АСТ, билирубин). Исходный уровень печеночных ферментов оценивают до начала лечения, затем через 1, 2 и 4 недели от начала приема, а при стабильных значениях — не реже 1 раза в 8 недель. При повышении АСТ, АЛТ или билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы препарат временно отменяют или полностью прекращают лечение.
  • Капсулы бексаротена индуцируют субклинический или манифестный гипотиреоз приблизительно у половины пролеченных пациентов (за счет подавления выработки ТТГ). До начала терапии обязательно определяют исходный уровень гормонов щитовидной железы и регулярно контролируют их в динамике (при необходимости назначается левотироксин).
  • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой выполняют до лечения и периодически на фоне терапии. Лейкопения регистрируется примерно у 43% пациентов, получающих дозы свыше 300 мг/м²/сут.
  • Пациентам, предъявляющим жалобы на нарушение зрения на фоне приема капсул бексаротена, показана консультация офтальмолога.

Фотосенсибилизация

Ретиноиды как фармакологический класс вызывают лекарственную фотосенсибилизацию. Легкая фототоксичность, проявляющаяся в виде солнечных ожогов и гиперчувствительности кожи к ультрафиолету, описана у пациентов, подвергавшихся инсоляции на фоне приема бексаротена. Пациентам рекомендуется строго ограничить воздействие прямого солнечного света и искусственного ультрафиолетового излучения (включая фототерапию и солярии).

Нежелательные явления при лечении бексаротеном

Безопасность капсул бексаротена подтверждена клиническими исследованиями. Наиболее частые нежелательные реакции с частотой не менее 10% у пациентов с ТКЛК при дозе 300 мг/м²/сут включают:

  • липидные нарушения (гипертриглицеридемия, повышение общего холестерина и ЛПНП, снижение уровня ЛПВП);
  • центральный гипотиреоз;
  • головную боль;
  • астению и общую слабость;
  • кожную сыпь;
  • лейкопению, анемию;
  • тошноту;
  • инфекционные осложнения;
  • периферические отеки (пастозность лодыжек), боли в животе и выраженную ксеродермию (сухость кожи).

Побочные реакции, зарегистрированные при применении геля бексаротена (частота >10%):

  • Кожная сыпь / эритема (72%);
  • Зуд кожи (36%);
  • Боль и жжение в месте нанесения (30%);
  • Вторичные кожные инфекции (18%);
  • Контактный дерматит (14%);
  • Головная боль (14%).

Нежелательные явления топического геля бексаротена с частотой 1–10%:

  • Периферические отеки (10%);
  • Гиперлипидемия (10%);
  • Астения (6%);
  • Эксфолиативный дерматит (6%);
  • Лейкопения (6%), лимфаденопатия (6%);
  • Кашель (6%), фарингит (6%);
  • Повышенная потливость / гипергидроз (6%).

Противопоказания к применению

  • Капсулы бексаротена противопоказаны пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к бексаротену или вспомогательным компонентам лекарственной формы.
  • Запрещено наложение окклюзионных повязок при использовании 1% геля бексаротена.
  • Беременность и планирование беременности (категория X).

Лекарственные взаимодействия

  • Поскольку метаболизм бексаротена опосредован изоферментом CYP3A4, мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, гемфиброзил, грейпфрутовый сок) вызывают повышение концентрации бексаротена в плазме крови. Напротив, индукторы цитохрома CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал) могут снижать сывороточную концентрацию препарата.
  • Одновременное применение капсул бексаротена с гемфиброзилом приводит к резкому и опасному повышению концентрации бексаротена в плазме. При необходимости гиполипидемической терапии препаратом выбора является аторвастатин, который не оказывает подобного влияния.

Особые группы пациентов

Беременность: категория X

  • Бексаротен обладает мощным тератогенным и эмбриотоксическим действием. Применение препарата категорически противопоказано беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность. При наступлении беременности на фоне терапии прием препарата немедленно прекращают, а пациентку направляют к медицинскому генетику. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом обязаны использовать надежные методы контрацепции. За одну неделю до начала пероральной терапии должен быть получен отрицательный тест на беременность (сывороточный бета-ХГЧ с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл); исследование повторяют ежемесячно на протяжении всего курса.
  • Мужчины-пациенты, чьи половые партнерши беременны, предположительно беременны или способны к деторождению, обязаны использовать барьерную контрацепцию (презервативы) во время каждого полового контакта на протяжении всего курса приема капсул бексаротена и как минимум в течение одного месяца после приема последней дозы. Лечение у женщин начинают строго на 2–3 день нормального менструального цикла. Препарат рекомендуется выписывать не более чем на 1 месяц приема за один визит.

Период грудного вскармливания

Данные о проникновении бексаротена в грудное молоко отсутствуют. Из-за потенциальной опасности развития тяжелых реакций у младенца грудное вскармливание на период лечения капсулами бексаротена следует прекратить.

Применение в педиатрии

Безопасность и клиническая эффективность у детей не установлены.

Прием витамина A

Учитывая структурное сходство бексаротена с витамином A, пациентам рекомендуется избегать приема пищевых добавок с витамином A в дозе более 15 000 МЕ/сут во избежание суммации токсических эффектов (гипервитаминоза A).

Пациенты с сахарным диабетом

Следует соблюдать осторожность при назначении капсул бексаротена пациентам, получающим инсулин, стимуляторы секреции инсулина (например, производные сульфонилмочевины) или инсулиновые сенситайзеры (тиазолидиндионы). За счет своего механизма действия бексаротен способен потенцировать гипогликемический эффект этих средств и провоцировать развитие гипогликемии.

Почечная недостаточность

Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Выведение почками бексаротена и его метаболитов составляет незначительную часть (<1% дозы), однако тяжелая дисфункция почек может изменять связывание препарата с белками плазмы (>99%), что потенциально меняет его фармакокинетику.

Передозировка бексаротена

Клинических данных о случаях острой передозировки бексаротена недостаточно. При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия под контролем жизненно важных функций.

Официальные инструкции к лекарственным препаратам являются приоритетным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с локальной инструкцией к препарату, утвержденной в вашей стране.