Что такое тяжелая кожная нежелательная реакция?

Тяжелая кожная нежелательная реакция (SCAR — severe cutaneous adverse reaction) объединяет группу отдельных нозологических форм лекарственной гиперчувствительности:

Сходство клинических проявлений часто создает значительные диагностические трудности. Встречаются также случаи с перекрестом клинико-лабораторных признаков (overlap-синдромы).

Для углубленного изучения тяжелых кожных нежелательных реакций был создан международный реестр — проект RegiSCAR.

Тяжелая кожная нежелательная реакция: перекрестный синдром (overlap) ОГЭП и ССД/ТЭН*

Болезненные распространенные эрозии

Вялые пузыри

Положительный симптом Никольского

*Прием гидроксихлорохина привел к развитию распространенных болезненных эрозий, мукозита, вялых пузырей и пустул. Результаты патоморфологического исследования биоптата кожи соответствовали ОГЭП.

Кто подвержен развитию SCAR?

  • Заболеваемость ОГЭП составляет приблизительно 1–5 случаев на 1 миллион населения в год; поражаются преимущественно взрослые.
  • Популяционная заболеваемость DIHS/DRESS неизвестна. Среди пациентов, принимающих противосудорожные препараты, частота DIHS/DRESS варьирует от 1 до 5 случаев на 10 000 пролеченных в год. Данный синдром также чаще развивается у взрослых.
  • ССД/ТЭН регистрируется во всех возрастных группах с частотой 1–2 случая на 1 миллион населения в год.

Каковы причины развития SCAR?

Хотя патофизиология SCAR изучена не до конца, ключевая роль отводится активации антигенспецифических Т-лимфоцитов лекарственным агентом. Были идентифицированы специфические аллели человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), ассоциированные с повышенным риском манифестации определенных форм SCAR.

  • При ОГЭП около 90% случаев обусловлены приемом медикаментов, однако в качестве триггеров также могут выступать инфекционные агенты.
  • При DIHS/DRESS причинный лекарственный препарат удается установить приблизительно в 80% случаев.
  • В спектре ССД/ТЭН медикаментозный этиологический фактор идентифицируется примерно в 85% наблюдений. В части оставшихся 15% случаев (часто у детей) триггером признается инфекция, в частности вызванная Mycoplasma pneumoniae. (Тем не менее ряд авторов подчеркивает, что реакции на микоплазменную инфекцию следует классифицировать как отдельную нозологию — MIRM).

Каковы клинические проявления SCAR?

ОГЭП характеризуется появлением нефолликулярных стерильных пустул.

  • Эти нефолликулярные пустулы преимущественно концентрируются в области крупных складок (шея, подмышечные впадины, под молочными железами, паховая зона).
  • Элементы, как правило, манифестируют на фоне отечной эритемы.
  • ОГЭП сопровождается лихорадкой > 38 °C и выраженным нейтрофильным лейкоцитозом.
  • Для ОГЭП характерен короткий латентный период — от 2 до 5 дней между приемом препарата и манифестацией сыпи; разрешение процесса наступает в течение 1–2 недель.

DIHS/DRESS манифестирует распространенными высыпаниями, поражением внутренних органов (наиболее часто — печени), лихорадкой, лимфаденопатией и выраженным отеком лица.

  • Пациент может отмечать продромальный период в виде общего недомогания за несколько дней или недель до появления экзантемы.
  • Клинически DIHS/DRESS обычно манифестирует эритематозными папулами и бляшками или кореподобной (морбиллиформной) сыпью.
  • Наиболее характерным гематологическим изменением является выраженная эозинофилия (нередко в сочетании с атипичным лимфоцитозом).
  • Латентный период между началом приема препарата и дебютом клинических симптомов при DIHS/DRESS составляет от 2 до 6 недель.
  • Течение заболевания длительное: от нескольких недель до нескольких месяцев.

ССД/ТЭН часто дебютирует с продромальных симптомов продолжительностью в несколько дней: фебрильной лихорадки (> 39 °C), недомогания, кашля, ринита, болей в горле и явлений двустороннего конъюнктивита со светобоязнью.

  • Затем появляется сыпь, прогрессирующая в течение 5–7 дней. Высыпания обычно начинаются на лице, верхней части туловища и проксимальных отделах конечностей, стремительно распространяясь далее.
  • Высыпания сопровождаются болезненностью кожи и зудом.
  • Возникают атипичные мишеневидные элементы или пурпурозные пятна, трансформирующиеся в плоские дряблые пузыри. Атипичные мишеневидные высыпания на коже ладоней и подошв встречаются регулярно.
  • Поражение слизистых оболочек наблюдается более чем в 90% случаев; оно носит эрозивно-язвенный и геморрагический характер.
  • Латентный период ССД/ТЭН обычно составляет 7–10 дней, однако может варьировать от 5 до 28 дней от момента приема препарата до появления первых симптомов.

Как диагностируются SCAR?

Диагноз SCAR устанавливается на основании подробного анамнеза (включая фармакологический анамнез) и тщательного клинического осмотра; верификация проводится с помощью лабораторных исследований крови и патоморфологического анализа биоптата кожи.

Каково лечение SCAR?

Пациенты со SCAR требуют неотложной госпитализации в профильный стационар (отделение реанимации и интенсивной терапии, ожоговый или специализированный дерматологический центр).

  • Критически важно как можно раньше идентифицировать и немедленно отменить причинный лекарственный препарат, а также обеспечить адекватную патогенетическую и посиндромную терапию.
  • При DIHS/DRESS терапией первой линии являются системные глюкокортикостероиды.
  • В отношении ОГЭП и ССД/ТЭН единого международного стандарта этиотропной терапии пока не выработано (при ССД/ТЭН применяются человеческий иммуноглобулин, циклоспорин, плазмаферез или ингибиторы ФНО-альфа).

Каков прогноз при SCAR?

  • ОГЭП имеет благоприятный прогноз с полным регрессом высыпаний и выздоровлением после устранения триггера.
  • Большинство пациентов с DIHS/DRESS выздоравливают, однако поражение паренхиматозных органов способно приводить к стойким органическим изменениям, а также индуцировать отдаленные аутоиммунные заболевания (тиреоидит, сахарный диабет 1 типа и др.).
  • ССД/ТЭН сопряжен с высоким риском инвалидизации и летальности. Для стратификации риска летального исхода применяется шкала оценки тяжести SCORTEN (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis). У выживших пациентов часто сохраняются тяжелые отдаленные осложнения, в частности выраженные рубцовые изменения слизистой глаз и снижение остроты зрения.

Перекрестные формы (overlap) между ССД/ТЭН, DIHS/DRESS и ОГЭП

ССД/ТЭН, DIHS/DRESS и ОГЭП могут иметь схожие симптомы. Описаны клинические случаи синдромов перекреста (overlap), когда у одного больного одновременно выявляются полные диагностические критерии нескольких форм SCAR.

В исследовании 117 пациентов с DIHS/DRESS по данным реестра RegiSCAR у 30% больных наблюдались пустулы, у 16% — пузыри, а у 56% — легкое поражение слизистых оболочек.

  • Пузыри при DIHS/DRESS обычно напряженные и развиваются вследствие массивного дермального отека.
  • Поражение слизистых оболочек редко встречается при ОГЭП. При DIHS/DRESS изменения слизистых носят преимущественно катаральный или слабовыраженный эрозивный характер, в отличие от тяжелых геморрагических корок при ССД/ТЭН.
  • Поражение внутренних органов регистрируется примерно у 18% больных ОГЭП.
  • Висцеральная дисфункция также может развиваться при ССД/ТЭН.

Биопсия кожи играет решающую роль в дифференциальной диагностике SCAR:

  • ОГЭП морфологически характеризуется выраженным эпидермальным и дермальным спонгиозом, а также субкорнеальными или интраэпидермальными спонгиотическими пустулами, заполненными нейтрофилами.
  • DIHS/DRESS может давать вариабельную гистологическую картину: спонгиоз, поверхностный периваскулярный лимфоцитарный или эозинофильный инфильтрат, интерфазный/лихеноидный дерматит; в ряде случаев визуализируются апоптотические кератиноциты.
  • При ССД/ТЭН обнаруживается диффузный апоптоз кератиноцитов с переходом в тотальный конфлюентный некроз эпидермиса и формированием субэпидермальных щелей и полостей (пузырей).

Литература

  • Griffiths C, Barker J, Bleiker T, Chalmers R, Creamer D (eds). Rook’s textbook of dermatology, 9th edn. Oxford: Wiley-Blackwell, 2016. Online
  • RegiSCAR project. Project website. Available at: www.regiscar.org/ (accessed January 2017).
  • Roujeau J-C; UptoDate. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Available at: www.uptodate.com/contents/drug-reaction-with-eosinophilia-and-systemic-symptoms-dress (accessed January 2017).
  • High WA, Nirken MH, Roujeau J-C; UptoDate. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Management, prognosis, and long-term sequelae. Updated 20 October 2016. Available at: www.uptodate.com/contents/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-management-prognosis-and-long-term-sequelae (accessed January 2017).
  • Samuel AD, Chu C-Y; UptoDate. Drug eruptions. Updated 3 October 2016. Available at: https://www.uptodate.com/contents/drug-eruptions (accessed January 2017).
  • Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al; RegiSCAR study group. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol 2013; 169: 1071–80. DOI: 10.1111/bjd.12501. PubMed
  • Teraki Y, Shibuya M, Izaki S. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis due to anticonvulsants share certain clinical and laboratory features with drug-induced hypersensitivity syndrome, despite differences in cutaneous presentations. Clin Exp Dermatol 2010; 35: 723–8. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2009.03718.x. PubMed
  • Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med 1995; 155(21): 2285–90. PubMed
  • Szatkowski J, Schwartz RA. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): A review and update. J Am Acad Dermatol 2015; 73: 843–8. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.07.017. PubMed
  • Bouvresse S, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGEP: Do overlap cases exist? Orphanet J Rare Dis 2012; 7(1): 72. DOI: 10.1186/1750-1172-7-72. PubMed Central
  • Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, et al. U.K. guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. Br J Dermatol 2016; 174: 1194–227. DOI: 10.1111/bjd.14530. Medscape

Материалы на DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии