Введение
29 мая 2013 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило траметиниб (таблетки МЕКИНИСТ™ / MEKINIST™, GlaxoSmithKline, США) в качестве монотерапии для перорального приема у пациентов с нерезектабельной меланомой (меланомой, которую невозможно удалить хирургическим путем) или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, подтвержденными одобренным FDA тестом THxID™ – BRAF от bioMérieux S.A.
Траметиниб стал четвертым новым противоопухолевым препаратом, одобренным для лечения меланомы, продемонстрировавшим увеличение общей выживаемости пациентов.
Препарат не показан пациентам, ранее получавшим терапию ингибиторами BRAF, такими как дабрафениб или вемурафениб.
Данные клинических исследований траметиниба
Одобрение FDA основывалось на результатах клинического исследования III фазы METRIC.
Ключевые результаты исследования METRIC
- Регистрация траметиниба была основана на данных открытого международного исследования III фазы METRIC.
- 322 взрослых пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, получивших не более одной предшествующей линии химиотерапии по поводу распространенного или метастатического процесса и ранее не получавших терапию ингибиторами BRAF или MEK, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу траметиниба или химиотерапии (дакарбазин) соответственно.
- Пациенты получали либо траметиниб по 2 мг перорально 1 раз в сутки (n=214), либо химиотерапию, состоящую из дакарбазина в дозе 1000 мг/м² внутривенно каждые 3 недели или паклитаксела в дозе 175 мг/м² внутривенно каждые 3 недели (n=108).
- Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
- Исследование продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе траметиниба по сравнению с химиотерапией (отношение рисков [ОР] = 0,47; [95% ДИ: 0,34–0,65], p<0,0001).
- Медиана ВБП составила 4,8 месяца у пациентов, принимавших траметиниб (95% ДИ: 4,3–4,9), по сравнению с 1,5 месяца в группе химиотерапии (95% ДИ: 1,4–2,7).
- Пятьдесят один пациент (47%) из группы химиотерапии перешел в группу траметиниба в момент прогрессирования заболевания (кроссовер).
Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (≥10%) у пациентов, получавших траметиниб, были:
- сыпь (57%);
- диарея (43%);
- лимфедема (отек лица, верхних или нижних конечностей) (32%);
- акнеиформный дерматит (угреподобная сыпь) (19%);
- стоматит (язвенные поражения полости рта) (15%);
- артериальная гипертензия (впервые возникшее или усугубившееся повышение артериального давления) (15%);
- боль в животе (13%), геморрагии (кровотечения) (13%);
- сухость кожи (ксероз) (11%);
- кожный зуд (10%);
- паронихия (воспаление околоногтевого валика) (10%).
Ключевые показатели эффективности представлены в таблицах ниже.
Таблица 1
Параметр эффективности |
Траметиниб (n = 214) |
Химиотерапия (n = 108) |
|---|---|---|
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) |
4,8 (95% доверительный интервал [ДИ]: 4,3–4,9) |
1,5 (95% ДИ: 1,4–2,7) |
Частота общего объективного ответа (% пациентов) |
22% (95% ДИ: 17–28) |
8% (95% ДИ: 4–15) |
Полный ответ, n (%) |
4 (2%) |
0 |
Частичный ответ, n (%) |
43 (20%) |
9 (8%) |
Медиана длительности ответа (месяцы) |
5,5 (95% ДИ: 4,1–5,9) |
Не достигнута |
Таблица 2
Нежелательные реакции (число пациентов) |
Траметиниб (N = 211) (Все степени) |
Траметиниб (N = 211) (3 и 4 степени) |
Химиотерапия (N = 99) (Все степени) |
Химиотерапия (N = 99) (3 и 4 степени) |
|||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||||||||||||
Сыпь |
57 |
8 |
10 |
0 |
|||||||||
Акнеиформный дерматит |
19 |
1 |
1 |
0 |
|||||||||
Сухость кожи |
11 |
0 |
0 |
0 |
|||||||||
Зуд |
10 |
2 |
1 |
0 |
|||||||||
Паронихия |
10 |
0 |
1 |
0 |
|||||||||
Желудочно-кишечные нарушения |
|||||||||||||
Диарея |
43 |
0 |
16 |
2 |
|||||||||
Стоматит |
15 |
2 |
2 |
0 |
|||||||||
Боль в животе |
13 |
1 |
5 |
1 |
|||||||||
Сосудистые нарушения |
|||||||||||||
Лимфедема |
32 |
1 |
4 |
0 |
|||||||||
Артериальная гипертензия |
15 |
12 |
7 |
3 |
|||||||||
Кровотечения (геморрагии) |
13 |
1 |
0 |
0 |
|||||||||
Доказательства эффективности комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом
- Поскольку как дабрафениб, так и траметиниб воздействуют на сигнальный путь MAPK, их комбинированная блокада способна предотвратить или отсрочить развитие приобретенной резистентности, возникающей вследствие реактивации этого каскада.
- Комбинация двух препаратов также может снижать выраженность токсичности каждого из них в отдельности (особенно кожной токсичности, характерной для дабрафениба).
- В исследовании II фазы пациенты были рандомизированы 1:1:1 в группы комбинации CombiDT (дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 1 мг/сут), CombiDT (дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки + траметиниб 2 мг/сут, режим 150/2) или монотерапии дабрафенибом (150 мг 2 раза в сутки).
- У пациентов с меланомой, ранее не получавших ингибиторы BRAF/MEK, частота ответа на терапию в группе CombiDT в дозе 150/2 составила 76%, что было достоверно выше, чем в группе монотерапии дабрафенибом (54%; p = 0,026).
- Медиана ВБП составила 9,4 месяца в группе CombiDT (доза 150/2), что существенно превышало показатель монотерапии дабрафенибом (5,8 месяца; ОР 0,39; p <0,0001).
- Эти результаты превосходят данные, полученные ранее в исследованиях III фазы по монотерапии дабрафенибом и траметинибом.
- Токсичность комбинированной схемы в целом была умеренной.
- Примечательно, что частота кожной токсичности (гиперкератоз, плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома и сыпь) значительно снизилась; также наблюдалось уменьшение частоты диареи и артериальной гипертензии по сравнению с монотерапией траметинибом.
- Наиболее частым нежелательным явлением была лихорадка (пирексия), наблюдавшаяся приблизительно у 70% пациентов (у 5% — 3–4 степени) в группе CombiDT 150/2, что существенно чаще, чем при монотерапии дабрафенибом.
- Проводятся два исследования III фазы комбинации CombiDT, где режим 150/2 сравнивается с монотерапией дабрафенибом и вемурафенибом.
- Результаты этих исследований могут привести к замене монотерапии ингибиторами BRAF на комбинированную терапию ингибиторами BRAF и MEK в качестве первой линии лечения BRAF-мутированной меланомы.
Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются основным источником информации о зарегистрированных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Перед назначением ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.
Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств (TGA), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), британское Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) / emc, новозеландское Medsafe, либо к государственным формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF), Новозеландский педиатрический формуляр (NZFC), Британский национальный формуляр (BNF) и Британский национальный педиатрический формуляр (BNFC).
Список литературы
- Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al; METRIC Study Group. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14. doi: 10.1056/NEJMoa1203421. Epub 2012 Jun 4. PMID: 22663011.
- Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov 1;367(18):1694-703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29. PMID: 23020132; PMCID: PMC3549295.
- Flaherty K, Infante JR, Falchook GS, et al. Phase I/II expansion cohort of BRAF inhibitor GSK2118436 + MEK inhibitor GSK1120212 in patients with BRAF mutant metastatic melanoma who progressed on a prior BRAF inhibitor [abstract]. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24:1022, Abstract LBA1021–1024.
Материалы на DermNet
Другие веб-ресурсы
- Инструкция по применению перорального траметиниба (файл PDF) — Одобренные препараты FDA