Что такое талимоген лагерпарепвек?

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) — это лекарственный препарат на основе генетически модифицированного аттенуированного штамма вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1), обладающий противоопухолевыми иммуностимулирующими свойствами и применяемый для лечения меланомы.

T-VEC (торговое наименование Имлиджик® [Imlygic®], ранее известный как OncoVEXGM-CSF) является одним из первых в мире зарегистрированных онколитических иммунотерапевтических препаратов. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в 2015 году.

Множественные кожные метастазы меланомы — потенциальное показание для назначения талимогена лагерпарепвека

Для чего применяется талимоген лагерпарепвек?

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) преимущественно применяется для лечения нерезектабельной метастатической меланомы у взрослых пациентов при отсутствии висцеральных метастазов (в кости, головной мозг, легкие или другие внутренние органы).

В клинических исследованиях ранних фаз изучается потенциальная эффективность T-VEC при следующих злокачественных новообразованиях:

  • Рак поджелудочной железы
  • Саркома мягких тканей
  • Опухоли головы и шеи

Каков механизм действия талимогена лагерпарепвека?

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) представляет собой онколитический вирусный иммунотерапевтический агент, полученный на основе вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1).

Вирус генетически модифицирован (путем делеции генов ICP34.5 и ICP47) для избирательной репликации внутри опухолевых клеток и экспрессии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека (ГМ-КСФ / GM-CSF). Это приводит к гибели (лизису) опухолевых клеток и высвобождению опухолеспецифических антигенов, что стимулирует противоопухолевый иммунный ответ эффекторных T-лимфоцитов как локально, так и системно.

Каковы противопоказания к применению талимогена лагерпарепвека?

Дозы и способ применения

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC) вводится путем внутриочаговых инъекций. Доза зависит от размера очага поражения и этапа терапии.

Выпускается в 2 концентрациях:

  • Начальная доза: 10⁶ бляшкообразующих единиц (БОЕ)/мл
  • Последующие дозы: 10⁸ БОЕ/мл

Объем введения в зависимости от размера узла:

  • ≤0,5 см — вводится ≤0,1 мл
  • >0,5–1,5 см — вводится ≤0,5 мл
  • >1,5–2,5 см — вводится ≤1 мл
  • >2,5–5 см — вводится ≤2 мл
  • >5 см — вводится ≤4 мл

Максимальный суммарный объем препарата, вводимый во все очаги за одну процедуру, составляет не более 4 мл.

Лечение следует продолжать не менее 6 месяцев, за исключением случаев, когда:

  • Очаги, доступные для инъекций, полностью регрессировали
  • Развились тяжелые/непереносимые нежелательные реакции или возникли новые противопоказания
  • Терапия признана неэффективной

Особенности введения и меры предосторожности

  • T-VEC поставляется во флаконах для однократного применения объемом 1 мл с цветовой маркировкой в зависимости от концентрации вируса. Препарат хранится в замороженном виде и должен оттаивать при комнатной температуре непосредственно перед применением; необходимо строго соблюдать правила транспортировки и обращения с биопрепаратами.
  • При первой процедуре инъекцию выполняют сначала в самый крупный очаг поражения, затем в остальные очаги в порядке убывания их размера до тех пор, пока не будет введен максимальный объем (до 4 мл).
  • При последующих процедурах (с интервалом 2–3 недели) введение начинают с любых вновь появившихся очагов, затем продолжают обработку остальных очагов по убыванию размера (в пределах суммарного объема 4 мл).
  • Препарат вводят непосредственно в очаги меланомы (кожные, подкожные или узловые), доступные для визуализации, пальпации или ультразвукового контроля, после чего место инъекции закрывают окклюзионной повязкой.
  • Следует избегать прямого контакта с обработанными очагами во избежание передачи вируса:
    • Медицинский персонал должен использовать средства индивидуальной защиты (СИЗ).
    • Пациентам рекомендуется регулярно мыть руки, использовать барьерную контрацепцию (презервативы) при половых контактах и избегать прикосновений к местам инъекций.

Каковы преимущества талимогена лагерпарепвека?

В базовом клиническом исследовании OPTiM терапия T-VEC продемонстрировала значительно более высокую частоту стойкого ответа по сравнению с внутриочаговым введением рекомбинантного ГМ-КСФ (16,3% против 2,1% соответственно), а также более высокую частоту общего ответа (26,4% против 5,7%) у пациентов с меланомой стадий IIIB, IIIC и IVM1a.

T-VEC также индуцирует системный противоопухолевый иммунный ответ, что подтверждается уменьшением размеров метастатических очагов как минимум наполовину:

  • в 64% инъецированных очагов;
  • в 34% неинъецированных невицеральных очагов;
  • в 15% неинъецированных висцеральных метастазов.

T-VEC в целом хорошо переносится и обладает благоприятным профилем безопасности (см. ниже).

Каковы недостатки и ограничения препарата?

  • Вариабельное время до развития клинического ответа в зависимости от индивидуальной реакции и стадии меланомы.
  • Недостаточно доказательств в отношении достоверного увеличения общей выживаемости; исследования продолжаются.
  • Несмотря на системный эффект, в отношении висцеральных метастазов эффективность T-VEC существенно ниже, чем при поражении кожи и подкожных лимфоузлов.
  • До достижения терапевтического ответа у пациентов может временно отмечаться псевдопрогрессирование: увеличение размеров существующих очагов или появление новых метастазов.
  • Строгие требования к холодовой цепи, условиям хранения и утилизации биоматериала.
  • Риск случайного заражения и передачи модифицированного штамма контактным лицам с развитием герпетической инфекции (herpes simplex).

Побочные эффекты и риски применения

К наиболее частым нежелательным реакциям при терапии T-VEC относятся:

  • Боль и болезненность в месте инъекции
  • Гриппоподобный синдром (регистрируется почти у 90% пациентов в течение первых 6 месяцев лечения)
  • Тошнота
  • Лихорадка
  • Озноб
  • Общая слабость и повышенная утомляемость

Другие описанные побочные эффекты включают сыпь, флегмону/целлюлит (~2%), герпетические инфекции (включая лабиальный герпес), а также ряд иммуноопосредованных реакций, таких как обострение псориаза, васкулит, гломерулонефрит и появление очагов витилиго.

Пациентов следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу при появлении симптомов герпетической инфекции, таких как:

  • Боль, жжение или покалывание в области пузырьковых высыпаний на губах, ушах, пальцах или половых органах
  • Боль в глазах, затуманивание зрения или патологическое отделяемое из глаз
  • Светобоязнь (фотофобия)
  • Слабость в верхних или нижних конечностях
  • Выраженная сонливость или заторможенность
  • Спутанность сознания

Лекарственные взаимодействия

  • Специальных клинических исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.
  • Противовирусные препараты (например, ацикловир) способны снижать репликацию вируса и эффективность T-VEC; перед назначением системных противогерпетических средств необходимо тщательно сопоставить пользу и риск.

Применение у особых групп пациентов

  • Дети — применение не одобрено; данные о безопасности и эффективности у детей отсутствуют.
  • Беременность — данные отсутствуют, однако существует теоретический риск трансплацентарной передачи вируса (характерный для дикого штамма Herpes simplex), в связи с чем препарат противопоказан.
    • Пациенткам детородного возраста перед началом терапии T-VEC необходимо рекомендовать эффективные методы контрацепции.
    • Беременные медицинские работники не должны контактировать с препаратом и проводить инъекции.
  • Грудное вскармливание — данные отсутствуют; способность препарата проникать в грудное молоко неизвестна, грудное вскармливание на период терапии не рекомендуется.
  • Пожилой возраст — коррекции дозы не требуется.
  • Нарушения функции почек или печени — коррекции дозы не требуется.
  • Иммунокомпрометированные пациенты — данные ограничены, однако применение противопоказано из-за высокого риска генерализованной герпетической инфекции.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат основным источником информации о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с актуальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.