Ключевые доказательства клинических исследований дабрафениба

Что такое дабрафениб?

Дабрафениб представляет собой пероральный биодоступный ингибитор мутантного белка BRAF у пациентов с меланомой.

29 мая 2013 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило дабрафениб (капсулы ТАФИНЛАР™, GlaxoSmithKline, LLC) для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, подтвержденной одобренным FDA тестом. Одновременно с этим FDA одобрило тест THxID BRAF (bioMerieux, Inc.) для выявления мутации BRAF V600E.

Компания также подала заявку на регистрацию препарата в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для лечения взрослых пациентов с меланомой с такой же мутацией. В настоящее время заявка находится на рассмотрении (июнь 2013 года).

Дабрафениб — селективный ингибитор BRAF, характеризующийся высокой частотой ответа опухоли, быстрым развитием эффекта, умеренной токсичностью и увеличением выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией.

Основные результаты исследования BREAK-1

• В это исследование I фазы (BREAK-1) было включено 156 пациентов с меланомой с мутациями BRAF.
• После титрации дозы была выбрана рекомендуемая доза дабрафениба 150 мг два раза в сутки.
• Исследование I фазы показало, что дабрафениб безопасен, хорошо переносится и активен в отношении меланомы с мутациями BRAFV600E и BRAFV600K, а также метастазов меланомы в головной мозг.
• Медиана ВБП была сопоставима (примерно 5,5 месяца) у пациентов с мутациями BRAFV600E и BRAFV600K.
• У девяти (90%) из десяти пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600 и ранее не леченными метастазами в головной мозг наблюдалось уменьшение размеров интракраниальных очагов, при этом у четырех пациентов (40%) был достигнут полный ответ.
• Наиболее частыми токсическими реакциями 2-й степени тяжести и выше были кожный плоскоклеточный рак (ПКР) или кератоакантома (КА) (11%), повышенная утомляемость (8%) и пирексия (6%).
• Ладонно-подошвенный гиперкератоз и актинический кератоз встречались часто (26% и 10% соответственно), но протекали в легкой форме.
• Снижение дозы потребовалось у 7% пациентов.
• У 76% пациентов не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с терапией, тяжелее 2-й степени.

Ключевые показатели эффективности представлены в таблице ниже.

Основные результаты исследования BREAK-2

• В это открытое одногрупповое исследование II фазы было включено 92 пациента с метастатической меланомой с мутацией BRAFV600E или BRAFV600K, ранее не получавших терапию ингибиторами BRAF или MEK.
• Первичной конечной точкой было определение частоты ответа у пациентов с мутацией BRAFV600E; вторичные конечные точки включали частоту ответа у пациентов с мутацией BRAFV600K, длительность ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), безопасность и переносимость.
• Дабрафениб назначался перорально в дозе 150 мг два раза в сутки.
• Частота ответа была впечатляющей у пациентов с мутацией BRAFV600E (7% полных ответов, 53% частичных ответов), но менее выраженной у пациентов с мутацией BRAFV600K (0% полных ответов, 13% частичных ответов).
• Небольшая часть пациентов (16% в группе BRAFV600E, 31% в группе BRAFV600K), судя по всему, не получила клинической пользы от терапии и имела прогрессирование заболевания уже при первой оценке.
• Медиана ВБП была больше (27 недель у пациентов с BRAFV600E, 20 недель у пациентов с BRAFV600K), чем показатели, регистрируемые при стандартной химиотерапии.
• Нежелательные явления возникали часто, однако редко приводили к снижению дозы (14%) или отмене терапии (1%).
• Наиболее частыми токсическими реакциями любой степени тяжести (от 15% до 33%) были артралгия, гиперкератоз, пирексия, повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и кожные папилломы.
• Серьезные нежелательные явления наблюдались у 27% пациентов и включали кожный плоскоклеточный рак (9%), базальноклеточную карциному (4%) и пирексию (3%).

Исследование BREAK-3

• В это исследование III фазы было включено 250 пациентов с меланомой с мутацией BRAFV600E IV стадии или нерезектабельной стадии IIIC, ранее не получавших лечения по поводу распространенного заболевания (за исключением интерлейкина-2 у одного пациента), с общим состоянием по шкале ECOG (Восточная совместная онкологическая группа) 0 или 1 балл.
• Исследование проводилось по рандомизированному (3:1) открытому протоколу: пациенты получали либо дабрафениб по 150 мг два раза в сутки, либо дакарбазин (1000 мг/м² каждые 3 недели внутривенно), с возможностью перехода (кроссовера) на дабрафениб при прогрессировании заболевания в группе дакарбазина.
• Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователей.
• Вторичные конечные точки включали ВБП по оценке независимого экспертного комитета (IRC); общую выживаемость (ОВ); частоту объективного ответа по модифицированным критериям RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1), определяемую исследователем и независимым комитетом; ВБП после кроссовера с дакарбазина на дабрафениб; длительность ответа; качество жизни; безопасность и переносимость.
• Критериями исключения из исследования были снижение фракции выброса левого желудочка или клапанная патология сердца (≥2 степени), удлинение корригированного интервала QT ≥480 мс на электрокардиограмме или дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе.
• Медиана продолжительности лечения составила 4,9 месяца для пациентов, получавших дабрафениб, и 2,8 месяца для пациентов, получавших дакарбазин. Популяция пациентов, принимавших дабрафениб, на 60% состояла из мужчин, на 99% — из представителей европеоидной расы, а медиана возраста составила 53 года.
• Спектр токсичности был сходен с наблюдаемым в исследованиях более ранних фаз; наиболее частыми были кожные проявления (гиперкератоз, папилломы, ладонно-подошвенная эритродизестезия), пирексия, утомляемость, головная боль и артралгия.
• Снижение дозы потребовалось 28% пациентов, и 3% пациентов полностью прекратили терапию из-за токсичности.

Основные результаты исследования BREAK-MB (метастазы в головной мозг)

• В это исследование II фазы (BREAK-MB) было включено 172 пациента с меланомой с мутацией BRAF, имеющих как минимум один метастаз в головной мозг.
• Были выделены две когорты: пациенты с впервые диагностированными метастазами в головной мозг (A) и пациенты, ранее получавшие локальное лечение (B).
• Дабрафениб назначался в дозе 150 мг два раза в сутки.
• Препарат продемонстрировал одинаковую эффективность в обеих когортах.
• Побочные эффекты были аналогичны наблюдавшимся в исследованиях BREAK-1, 2 и 3.

ª: частота интракраниального ответа по оценке исследователей.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются главным источником информации о лекарственных средствах, включая утвержденные показания, дозировки и профиль безопасности. Для получения актуальных сведений ознакомьтесь с инструкцией к препарату, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как Австралийское управление по терапевтическим товарам (TGA), Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий Великобритании (MHRA) / emc, агентство Medsafe Новой Зеландии (Medsafe), либо к государственным формулярам, например, Новозеландскому формуляру (NZF), Новозеландскому педиатрическому формуляру (NZFC), Британскому национальному формуляру (BNF) и Британскому национальному педиатрическому формуляру (BNFC).

Литература

• Falchook GS, Long GV, Kurzrock R, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2012; 379: 1893–901. PubMed
• Trefzer U, Minor DR, Ribas A, et al. BREAK-2: a phase IIA trial of the selective BRAF kinase inhibitor GSK2118436 in patients with BRAF (V600E/K)-positive metastatic melanoma [abstract]. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24: 1020. Abstract LBA1021–1021.
• Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–65. PubMed
• Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–95. PubMed

Материалы на DermNet

• Дабрафениб
• Вемурафениб
• Меланома
• Метастатическая меланома
• Генетика меланомы

Внешние ресурсы

• Одобрение препаратов FDA — инструкция по медицинскому применению перорального дабрафениба

Книги о заболеваниях кожи

• Книги о коже
• Dermatology Made Easy — 2-е издание