Введение

Пембролизумаб (Китруда® / Keytruda®) представляет собой высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) на Т-лимфоцитах. Препарат блокирует рецептор PD-1, тем самым предотвращая образование комплексов с его лигандами (включая PD-L1). Данный механизм активирует Т-клеточный противоопухолевый иммунный ответ.

4 сентября 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пембролизумаб в качестве «прорывной терапии» для лечения метастатической меланомы на основании частоты ответа на терапию, полученной в клиническом исследовании с участием когорты из 173 пациентов с меланомой в рамках протокола KEYNOTE-001.

С тех пор результаты двух последующих клинических исследований (KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006) продолжили демонстрировать клиническую пользу пембролизумаба в терапии распространенной нерезектабельной или метастатической меланомы.

В настоящее время пембролизумаб зарегистрирован для лечения распространенной (метастатической или нерезектабельной) меланомы во многих странах мира, включая государства Европы, Великобританию, Россию и Новую Зеландию.

Подкожные метастазы меланомы

Метастатическая меланома

Исследование KEYNOTE-001

  • Эффективность пембролизумаба изучалась в многоцентровом открытом рандомизированном (1:1) исследовании фазы 1b по сравнению различных дозовых режимов.
  • Ключевыми критериями включения были нерезектабельная или метастатическая меланома с прогрессированием заболевания, рефрактерная к терапии ипилимумабом (две или более дозы по 3 мг/кг или выше), а при наличии мутации BRAF V600 — также к терапии ингибиторами BRAF или MEK, при условии прогрессирования в течение 24 недель после введения последней дозы ипилимумаба.
  • Пациенты были рандомизированы на получение пембролизумаба в дозе 2 мг/кг (n = 89) или 10 мг/кг (n = 84) каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или симптоматического прогрессирования заболевания.
  • Оценка динамики опухолевого процесса проводилась через 12 недель после первого введения пембролизумаба и затем каждые 12 недель.
  • Основными критериями эффективности были длительность ответа и подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RECIST 1.1 при оценке независимым централизованным экспертным комитетом «слепым» методом.
  • ЧОО составила 24% (95% ДИ: 15–34) в группе 2 мг/кг, включая один полный ответ и 20 частичных ответов.
  • Среди 21 пациента с объективным ответом у трех (14%) заболевание прогрессировало через 2,8, 2,9 и 8,2 месяца соответственно после регистрации первичного ответа.
  • Длительность ответа у остальных 18 пациентов (86%) варьировала от 1,4 до 8,5 месяцев, причем у 8 пациентов сохраняющийся ответ наблюдался в течение 6 месяцев и более.
  • Аналогичные результаты ЧОО были зарегистрированы в группе дозирования 10 мг/кг.
  • Частота ответа достоверно не различалась между пациентами, ранее получавшими ипилимумаб, и теми, кто ранее его не получал.
  • В таблице 1 представлены нежелательные реакции, выявленные при анализе данных 89 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели.
  • Медиана длительности терапии пембролизумабом составила 6,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,3 месяцев) при медиане числа введений, равной 9 (диапазон: 1–23).
  • Лечение пембролизумабом было прекращено из-за нежелательных реакций у 6% из 89 пациентов.

Таблица 1. Связанные с терапией нежелательные реакции, возникшие более чем у 10% пациентов в исследовании KEYNOTE-001

АСТ: аспартатаминотрансфераза

Исследование KEYNOTE-002

Эффективность

  • KEYNOTE-002 представляло собой исследование II фазы, в котором оценивались эффективность и безопасность двух дозовых режимов пембролизумаба по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов с меланомой, рефрактерной к ипилимумабу.
  • В исследование включались пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной нерезектабельной меланомой III или IV стадии, прогрессировавшей в течение 24 недель после последней дозы ипилимумаба (минимум две дозы, 3 мг/кг каждые 3 недели) и/или предшествующей терапии ингибиторами BRAF/MEK (при положительном статусе мутации).
  • Пациенты были рандомизированы (1:1:1) на группы внутривенного введения пембролизумаба 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели либо химиотерапии по выбору исследователя (паклитаксел + карбоплатин, монотерапия паклитакселом, карбоплатином, дакарбазином или пероральным темозоломидом).
  • Оценка опухолевых очагов проводилась до начала исследования (исходный уровень), на 12-й неделе, затем каждые 6 недель до 48-й недели, а далее — каждые 12 недель.
  • Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) — время от рандомизации до первого документально подтвержденного прогрессирования по критериям RECIST v1.1 по данным независимой централизованной оценки или смерти от любой причины (в зависимости от того, что наступило раньше).
  • Результаты суммированы в таблице 2.

Таблица 2. Сводные параметры эффективности в исследовании KEYNOTE-002

RECIST — Критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию

Нежелательные явления

  • Частота связанных с терапией нежелательных явлений 3–4 степени тяжести в исследовании KEYNOTE-002 была выше в группе химиотерапии по сравнению с группами пембролизумаба.
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями химиотерапии были алопеция, анемия, снижение аппетита, слабость (астения), тошнота и рвота.
  • Среди нежелательных явлений, ассоциированных с терапией пембролизумабом, чаще регистрировались экзантема (сыпь), кожный зуд и диарея.
  • В таблице 3 приведены сводные данные по профилю нежелательных явлений в исследовании KEYNOTE-002.

Таблица 3. Сводные данные по нежелательным явлениям — KEYNOTE-002

Качество жизни, связанное со здоровьем

  • Связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL) оценивалось по шкале общего статуса здоровья (GHS)/HRQoL опросника EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire-Core 30) исходно, на 3, 6, 12, 24 и 36-й неделях, в момент прекращения терапии и в период последующего наблюдения за безопасностью.
  • Показатели HRQoL достоверно лучше удерживались на фоне терапии пембролизумабом, чем при химиотерапии: к 12-й неделе ухудшение общего статуса здоровья отметило меньшее число пациентов (31,8% в группе пембролизумаба 2 мг/кг, 26,6% — 10 мг/кг и 38,3% — в группе химиотерапии).
  • Результаты представлены в таблице 4.
  • В дополнение к общему индексу GHS/HRQoL, у пациентов в обеих группах пембролизумаба отмечались устойчиво меньшие негативные отклонения от исходного уровня к 12-й неделе по всем функциональным шкалам (физическое, когнитивное, социальное и эмоциональное функционирование) и шкалам симптомов (слабость, тошнота/рвота, болевой синдром, одышка, бессонница, анорексия, запоры и диарея).

Таблица 4. Изменение баллов по шкале GHS опросника EORTC QLQ-C30 от исходного уровня к 12-й неделе в исследовании KEYNOTE-002

a P = 0,01 по сравнению с химиотерапией.

Исследование KEYNOTE-006

Эффективность

  • Исследование III фазы KEYNOTE-006 продемонстрировало статистически значимое превосходство пембролизумаба над ипилимумабом по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с распространенной меланомой.
  • В исследование было включено 834 пациента с распространенной меланомой, распределенных путем рандомизации в группы внутривенного введения пембролизумаба каждые 2 недели (n = 279), пембролизумаба каждые 3 недели (n = 277) или ипилимумаба каждые 3 недели (n = 278).
  • Медиана периода последующего наблюдения составила 22,9 месяца.
  • Расчетная 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 47,3% для группы пембролизумаба каждые 2 недели, 46,4% — для группы пембролизумаба каждые 3 недели и 26,5% — для группы ипилимумаба.
  • Показатели годичной общей выживаемости составили 74,1% при режиме пембролизумаба каждые 2 недели (отношение рисков [ОР] смерти по сравнению с ипилимумабом 0,63; 95% ДИ: 0,47–0,83; p < 0,0005), 68,4% при режиме каждые 3 недели (ОР смерти по сравнению с ипилимумабом 0,69; 95% ДИ: 0,52–0,90; p = 0,0036) и 58,2% в группе ипилимумаба.
  • 24-месячная общая выживаемость достигла 55% в 2-недельной группе, 55% в 3-недельной группе и 43% в группе ипилимумаба.

Качество жизни, связанное со здоровьем

  • Первичной оценкой исходов со стороны пациентов в исследовании KEYNOTE-006 было изменение показателей опросника EORTC QLQ-C30 GHS/HRQoL от исходного уровня к 12-й неделе между исследуемыми группами с использованием метода ограниченного анализа продольных данных.
  • С момента начала терапии до 12-й недели показатели GHS/HRQoL значительно лучше сохранялись в группах пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом (снижение на −1,9 и −2,5 балла для пембролизумаба против −10,0 баллов для ипилимумаба; p < 0,001 для каждой из групп пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом; см. Таблицу 5).
  • Меньшая доля больных на пембролизумабе перенесла ухудшение показателей GHS к 12-й неделе (31% при режиме каждые 2 недели; 29% при режиме каждые 3 недели против 44% на ипилимумабе), аналогичные тенденции зарегистрированы для отдельных функциональных шкал и шкал симптомов.

Таблица 5. Изменение показателей по шкале GHS опросника EORTC QLQ-C30 от исходного уровня к 12-й неделе — KEYNOTE-006

ДИ — доверительный интервал; EORTC QLQ-C30 — опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (базовый 30); GHS — общий статус здоровья (Global Health Status); LS — метод наименьших квадратов; Q2W — каждые 2 недели; Q3W — каждые 3 недели; SD — стандартное отклонение

Нежелательные явления

  • В исследовании KEYNOTE-006 наиболее частыми связанными с терапией нежелательными явлениями любой степени тяжести в группах пембролизумаба были слабость/утомляемость (20,9% в группе применения раз в 2 недели и 19,1% в группе раз в 3 недели), диарея (16,9% и 14,4% соответственно), сыпь (14,7% и 13,4%) и кожный зуд (14,4% и 14,1%).
  • В группе ипилимумаба наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд (25,4%), диарея (22,7%), астения/слабость (15,2%) и кожная сыпь (14,5%).

Заключение

  • Результаты исследований KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006 утвердили пембролизумаб в качестве нового стандарта противоопухолевой терапии меланомы и обосновали ускоренное одобрение FDA США пембролизумаба у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, прогрессирующей после ипилимумаба и (в случае мутации BRAF V600) таргетных ингибиторов BRAF.
  • Качество жизни пациентов удерживалось на достоверно более высоком уровне при приеме пембролизумаба, чем при химиотерапии (KEYNOTE-002) или приеме ипилимумаба (KEYNOTE-006), что дополнительно аргументирует выбор пембролизумаба у пациентов с меланомой, рефрактерной к анти-CTLA-4 терапии.
  • В целом совокупность данных об увеличении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, снижении частоты тяжелой токсичности и лучшем сохранении качества жизни по сравнению с ипилимумабом или химиотерапией делает пембролизумаб фундаментальным стандартом терапии распространенной меланомы.

Официальные государственные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются приоритетным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Сверяйтесь с локальной инструкцией препарата в вашей стране.