Что такое ритуксимаб?

Ритуксимаб — это генно-инженерный биологический препарат, первоначально разработанный для лечения B-клеточной лимфомы. В последние годы он также продемонстрировал высокую эффективность в терапии ряда тяжелых кожных заболеваний. В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его применение при среднетяжелой и тяжелой вульгарной пузырчатке — тяжелом аутоиммунном буллезном заболевании кожи и слизистых оболочек.

Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против поверхностного антигена CD20 нормальных и трансформированных B-лимфоцитов. Препарат состоит из человеческих и мышиных белковых компонентов (химерное антитело). При внутривенном введении он селективно и эффективно разрушает B-лимфоциты, экспрессирующие CD20. Тем не менее терапия сопряжена с риском развития тяжелых нежелательных реакций.

Торговые наименования включают Ритуксан® (Rituxan®), МабТера® (MabThera®) и различные биосимиляры.

Тяжелая форма вульгарной пузырчатки; показано назначение ритуксимаба.

Тяжелый рубцующийся пемфигоид полости рта, резистентный к глюкокортикостероидам и дапсону; показано применение ритуксимаба.

Ангионевротический отек вследствие приобретенного дефицита ингибитора C1-эстеразы на фоне сопутствующей лимфомы; зарегистрирован ответ на ритуксимаб.

Тяжелый дерматомиозит с поражением кистей, не поддающийся терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом; ритуксимаб является одним из терапевтических вариантов выбора.

Механизм действия ритуксимаба

B-лимфоциты являются одним из ключевых звеньев адаптивного иммунитета. Их роль в иммунных реакциях включает:

  • Продукцию антител, в том числе аутоантител против собственных антигенов организма;
  • Антигенпрезентацию — распознавание и представление антигенов для запуска иммунной атаки;
  • Регуляцию активации T-лимфоцитов;
  • Секрецию провоспалительных цитокинов.

Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело каппа класса IgG1, состоящее из мышиного вариабельного фрагмента (Fab), присоединенного к постоянной части (Fc-фрагменту) человеческого иммуноглобулина. Вариабельный фрагмент специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 на пре-B-клетках и зрелых B-лимфоцитах. Связывание Fc-фрагмента индуцирует каскад реакций, привлекающих эффекторные клетки иммунитета, что приводит к гибели B-клеток. Основные механизмы истощения (деплеции) популяции B-клеток включают:

  • Комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC);
  • Антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC);
  • Индукцию апоптоза.

Точный вклад каждого из этих механизмов до конца не выяснен и может варьировать в зависимости от патологии.

Ритуксимаб оказывает избирательное действие и минимально влияет на другие популяции иммунных клеток:

  • Антиген CD20 отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках и ранних про-B-клетках, благодаря чему пул B-лимфоцитов впоследствии способен к регенерации;
  • Плазматические клетки в норме утрачивают экспрессию антигена CD20 и не разрушаются препаратом. Поскольку именно они активно секретируют антитела, уровень общего сывороточного иммуноглобулина обычно не падает критически быстро;
  • Ритуксимаб также опосредованно модулирует функцию аутореактивных T-эффекторов, регуляторных T-клеток и макрофагов моноцитарного происхождения.

Показания к применению

Официальные зарегистрированные показания для ритуксимаба включают:

Препарат также продемонстрировал высокую терапевтическую ценность при целом ряде других иммуноопосредованных и аутоиммунных заболеваний, резистентных к стандартным методам лечения.

Вне зарегистрированных показаний (off-label) ритуксимаб применяется при следующих состояниях:

  • Системная красная волчанка (СКВ);
  • Нефротический синдром;
  • Антитело-опосредованное отторжение почечного трансплантата;
  • Трансплантация почки при несовместимости по группе крови (AB0-несовместимость);
  • Другие редкие формы лимфом и лейкозов.

В дерматологии получены убедительные данные об эффективности ритуксимаба при таких дерматозах, как:

Оптимальные режимы дозирования при многих из этих состояний продолжают исследоваться.

Первичные B-клеточные лимфомы кожи

К первичным кожным B-клеточным лимфомам относятся лимфома из клеток фолликулярного центра, лимфома маргинальной зоны и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома. Все они демонстрируют клинический ответ на внутривенное введение ритуксимаба. Также описано успешное применение внутриочагового введения препарата непосредственно в бляшки и опухолевые узлы, что позволяет снизить системную дозу. Однако спустя несколько месяцев после первичного ответа возможен рецидив. Повторные курсы не всегда эффективны, так как опухолевые клоны со временем могут терять экспрессию CD20, утрачивая чувствительность к препарату.

Аутоиммунные буллезные дерматозы

Аутоиммунные пузырные заболевания обусловлены синтезом патогенных аутоантител против структурных белков эпидермиса (десмосом) и зоны дермо-эпидермального соединения.

Ритуксимаб показал высокую эффективность при вульгарной пузырчатке и может успешно применяться в торпидных случаях следующих заболеваний:

Дерматомиозит

Дерматомиозит — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалительной миопатией и патогномоничными кожными высыпаниями (периорбитальный гелиотропный отек-эритема, папулы Готтрона). Патогенез заболевания сложен и включает дисфункцию T- и B-клеточных звеньев, а также выработку антител к эндотелиоцитам микроциркуляторного русла скелетных мышц.

Применение ритуксимаба при резистентном течении дерматомиозита приводило к стойкому клиническому регрессу как мышечного, так и кожного синдрома у ряда пациентов.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) развивается у 60–70% реципиентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Она манифестирует лихеноидными и склеродермоподобными поражениями кожи, а также вовлечением внутренних органов. Традиционно считалось, что хрРТПХ опосредована исключительно донорскими T-клетками, однако T-клеточная иммуносупрессия нередко малоэффективна. Накопленные данные подтверждают значимую роль B-лимфоцитов, и применение ритуксимаба привело к положительным результатам у значительной части больных.

Кожный васкулит

Васкулиты классифицируются как иммунокомплексные реакции гиперчувствительности III типа, при которых происходит отложение циркулирующих комплексов «антиген-антитело» в сосудистой стенке. Ритуксимаб официально одобрен для лечения АНЦА-ассоциированных васкулитов (гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита). Клинические наблюдения также свидетельствуют о его терапевтической ценности при рецидивирующем кожном васкулите на фоне криоглобулинемии.

Атопический дерматит

Атопический дерматит характеризуется гиперпродукцией общего и специфического иммуноглобулина E (IgE), продуцируемого дифференцированными B-клетками. В клинических сериях случаев ритуксимаб вызывал выраженную ремиссию у пациентов с тяжелым, рефрактерным течением атопического дерматита, однако снижение общего уровня IgE при этом было незначительным, что указывает на более сложные механизмы модуляции иммунного ответа.

Кожная красная волчанка

Ритуксимаб показал клиническую эффективность в терапии рефрактерных подострых и дискоидных форм кожной красной волчанки, торпидных к гидроксихлорохину и системным глюкокортикоидам.

Меры предосторожности и противопоказания

Особые указания

  • Безопасность и эффективность препарата у детей, а также у пациентов с терминальной почечной или печеночной недостаточностью изучены недостаточно;
  • Применение во время беременности противопоказано (категория риска C), за исключением случаев жизненных показаний;
  • Грудное вскармливание следует прекратить на весь период лечения и до полного выведения препарата из системного кровотока;
  • Требуется предельная осторожность у пациентов с ВИЧ-инфекцией при содержании CD4+ лимфоцитов <250 клеток/мкл.

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований взаимодействия не проводилось, однако одновременное применение с нефротоксичными препаратами (в частности, цисплатином) строго не рекомендуется из-за повышенного риска острой почечной недостаточности.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к ритуксимабу или другим белкам мышиного происхождения;
  • Тяжелые активные инфекционные процессы (включая туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции);
  • Тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класс IV);
  • Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Обследование перед лечением и мониторинг

Перед началом терапии

  • Оценка исходного уровня иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA), развернутый клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический профиль (креатинин, АЛТ, АСТ). Сниженный исходный уровень IgG ассоциирован с риском тяжелых инфекционных осложнений;
  • Обязательный скрининг на скрытые инфекции: гепатит B (HBsAg, anti-HBc total), гепатит C, ВИЧ, латентный туберкулез (квантифероновый тест или T-SPOT);
  • Вакцинация инактивированными вакцинами (против пневмококка, гриппа, гепатита B) минимум за 4 недели до инициации терапии (введение живых вакцин на фоне лечения ритуксимабом противопоказано).

Мониторинг

  • Клинический анализ крови контролируют ежемесячно во время курса, затем каждые 3 месяца, так как ритуксимаб способен вызывать отсроченную нейтропению.

Режимы дозирования и способ применения

За 30–60 минут до начала каждой инфузии обязательно проводится премедикация: парацетамол (ацетаминофен), антигистаминный препарат и внутривенное введение глюкокортикостероида (например, метилпреднизолона 100 мг) для профилактики инфузионных реакций.

В клинической дерматологии применяются несколько протоколов введения ритуксимаба:

  • Лимфомный протокол — введение препарата в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю на протяжении 4 недель;
  • Ревматологический протокол — две инфузии по 1000 мг с интервалом в 14–15 дней. В терапии вульгарной пузырчатки дерматологи все чаще отдают предпочтение этому протоколу благодаря удобству, снижению затрат и сокращению визитов пациента;
  • Комбинированные схемы — сочетание ритуксимаба с внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), иммуносорбцией или пульс-терапией дексаметазоном;
  • Поддерживающая терапия — после фазы индукции инфузии могут повторяться каждые 12–24 недели для профилактики рецидивов буллезных дерматозов.

Ритуксимаб вводится исключительно в виде внутривенной капельной инфузии с постепенным титрованием скорости. Средняя продолжительность инфузии составляет от 4 до 6 часов.

Побочные эффекты и риски

Большинство пациентов сталкиваются с нежелательными явлениями легкой или умеренной степени выраженности во время первой инфузии. Наиболее распространенные инфузионные симптомы:

  • Лихорадка (до 48%);
  • Озноб (32%);
  • Астения и слабость (18%);
  • Тошнота (17%);
  • Головная боль (13%);
  • Кожный зуд (12%);
  • Эритематозная сыпь (11%).

При возникновении инфузионных реакций введение временно приостанавливают и снижают скорость инфузии. С каждой последующей процедурой выраженность побочных явлений существенно уменьшается.

Описаны редкие, но жизнеугрожающие осложнения, способные привести к летальному исходу:

  • Бактериальный сепсис и септический шок;
  • Реактивация вируса гепатита B с развитием фульминантного гепатита и печеночной недостаточности;
  • Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — демиелинизирующее вирусное заболевание ЦНС, вызванное JC-вирусом. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении нарушений зрения, координации, слабости в конечностях или когнитивных расстройств.

Другие тяжелые осложнения включают:

Среди других побочных реакций могут наблюдаться: