Что такое лимфома?

Лимфомы — это опухоли лимфатических узлов и лимфатической системы в целом.

  • Экстранодальные лимфомы — это опухоли, возникающие в органах или тканях вне лимфатической системы.
  • Первичные лимфомы кожи развиваются непосредственно в кожном покрове без признаков поражения других органов и систем на момент постановки диагноза.

Первичные лимфомы кожи разделяют на две основные категории:

Первичные В-клеточные лимфомы кожи (ПВКЛК) составляют около 20% всех лимфом кожи и подробно описаны в данном материале.

Что представляют собой В-клеточные лимфомы кожи?

В-клеточные лимфомы кожи возникают в результате злокачественной пролиферации лимфоцитов В-клеточного ряда. Мутации, происходящие на различных этапах созревания и дифференцировки В-клеток, приводят к формированию различных нозологических форм лимфом.

В 2005 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) разработали консенсусную классификацию лимфом кожи, которая была пересмотрена ВОЗ в 2008 году. Выделяют три основных типа ПВКЛК:

Редкие случаи диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, которые не относятся к типу нижних конечностей или фолликулярному типу, классифицируются как ПКДКВКЛ-другие. Прочие нозологические единицы, такие как анапластическая или плазмобластная лимфома, первичная кожная богатая Т-клетками/гистиоцитами В-клеточная лимфома и первичная кожная внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома, встречаются крайне редко.

В связи со значительными различиями в терапии и прогнозе принципиально важно дифференцировать ПВКЛК от системных форм В-клеточных лимфом со вторичным метастатическим поражением кожи.

Фолликулярная лимфома

В-клеточная лимфома кожи

В-клеточная лимфома кожи

Кто входит в группу риска первичных В-клеточных лимфом кожи?

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра

  • ПКЛКФЦ является второй по распространенности лимфомой кожи в странах западного мира.
  • Это наиболее частый вариант первичных В-клеточных лимфом кожи.

Первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

См. также: первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (ПКВКЛМЗ).

  • Мужчины болеют в два раза чаще женщин.
  • В эндемичных регионах Европы и США часть случаев ассоциирована с инфекцией Borrelia burgdorferi (возбудителем болезни Лайма).

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей (ПКДКВКЛ-НК)

  • Заболевание встречается в два раза чаще у женщин, чем у мужчин.
  • Характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом: пятилетняя выживаемость составляет около 50%.
  • Поражает преимущественно лиц пожилого возраста (медиана возраста составляет 76 лет).

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, другие варианты (ПКДКВКЛ-другие)

  • Встречается крайне редко.
  • Прогноз вариабелен.

Каковы кожные симптомы первичной В-клеточной лимфомы кожи?

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра

  • Проявляется солитарными или сгруппированными папулами, бляшками либо опухолевыми узлами.
  • Элементы имеют цвет от розового до синюшно-багрового (фиолетового).
  • Обычно локализуются на коже волосистой части головы, лбу или туловище.
  • Крайне редко выявляются на нижних конечностях.

Первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

ПКВКЛМЗ представляет собой низкозлокачественную В-клеточную лимфому MALT-типа (из ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками).

  • Проявляется единичными или множественными папулами, бляшками либо узлами.
  • Очаги имеют красно-фиолетовый или буроватый оттенок.
  • Наиболее частая локализация — кожа туловища и верхних конечностей.

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей

  • Манифестирует солитарными или множественными узлами, инфильтрированными бляшками и опухолями.
  • В редких случаях может иметь вид веррукозных бляшек или распространенных гирляндоподобных поражений.
  • Очаги, как правило, насыщенного красного или синюшного цвета.
  • Преимущественно поражает кожу одной или обеих голеней, однако в 10–15% случаев развивается на других участках тела.
  • Является клинически агрессивным подтипом ПВКЛК.
  • Наличие множественных очагов на голени ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, другие типы

  • Включает крупноклеточную В-клеточную лимфому, проявляющуюся кожными очагами на голове, туловище или конечностях.
  • Опухоль из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток проявляется очагами, напоминающими гематомы (синякоподобными бляшками), узлами и опухолями; в дальнейшем вовлекает центральную нервную систему (является вариантом лейкемидов кожи / лейкемии кожи).
  • Интраваскулярная крупноклеточная В-клеточная лимфома характеризуется пролиферацией неопластических клеток внутри просвета мелких кровеносных сосудов, главным образом в коже и центральной нервной системе, а позже и в других внутренних органах. Кожные высыпания представлены болезненными эритематозными узлами, опухолями и телеангиэктазиями, чаще на туловище и голенях. Клинически их можно ошибочно принять за грибовидный микоз, саркоидоз, сосудистые опухоли или лейкемию кожи.

Интраваскулярная В-клеточная лимфома

Интраваскулярная В-клеточная лимфома

Интраваскулярная В-клеточная лимфома

Как диагностируется В-клеточная лимфома кожи?

План обследования при подозрении на ПВКЛК должен включать сбор анамнеза, полный терапевтический и дерматологический осмотр. Первичное лабораторное обследование включает:

  • Клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой
  • Биохимический анализ крови с определением активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

При выявлении абсолютного лимфоцитоза в клиническом анализе крови показано проведение проточной цитометрии периферической крови.

Решающее значение для верификации диагноза и определения стадии имеет адекватная биопсия кожи. Необходимо выполнить панч-биопсию (диаметром не менее 4–6 мм), инцизионную или эксцизионную биопсию с обязательным забором глубоких слоев — ретикулярной дермы и подкожно-жировой клетчатки. Поверхностные срезы зачастую не позволяют дифференцировать опухолевый процесс от реактивных или воспалительных дерматозов.

Для исключения системного поражения (особенно при пальпируемой лимфаденопатии) проводятся методы инструментальной визуализации:

  • КТ с контрастным усилением
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ / ПЭТ-КТ)

Любой лимфатический узел размером более 1,5 см по длинной оси или накапливающий радиофармпрепарат при ПЭТ подлежит биопсии (предпочтительна эксцизионная биопсия).

Гистологически ПВКЛК характеризуется наличием диффузного мономорфного инфильтрата из центробластов и иммунобластов. Иммуногистохимическое исследование является обязательным для точной дифференцировки подтипа лимфомы.

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра

ПКЛКФЦ необходимо дифференцировать от вторичного поражения кожи при системной нодальной фолликулярной лимфоме. Клеточная морфология может варьировать в зависимости от давности и размера элемента.

Гистологическая картина ПКЛКФЦ:

  • Пролиферация центроцитов (клеток фолликулярного центра с расщепленными ядрами) и центробластов (крупных трансформированных клеток) в дерме и подкожной клетчатке с формированием фолликулярного и/или диффузного паттерна роста.

Иммуногистохимический профиль:

  • Положительная реакция с пан-В-клеточными маркерами (CD20, CD79a);
  • Отрицательная экспрессия белка Bcl-2 и отсутствие транслокации t(14;18) (наличие которой указывает на вторичное поражение кожи при системной нодальной фолликулярной лимфоме);
  • Отрицательная экспрессия иммуноглобулина M (IgM).

Метод FISH-диагностики, как правило, не несет дополнительной информации.

Первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

Гистологические признаки ПКВКЛМЗ включают:

  • Узловатые или диффузные инфильтраты в дерме, состоящие из В-клеток маргинальной зоны, малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитоидных клеток и плазмоцитов в сочетании с реактивными Т-лимфоцитами и единичными центробластоподобными клетками;
  • В-клетки маргинальной зоны обычно мелкие или средние, с неправильными ядрами, нечеткими ядрышками и широкой светлой цитоплазмой; инфильтрируют дерму и гиподерму.

Иммуногистохимический профиль:

  • CD20+, CD79a+, Bcl-2+;
  • CD10-, Bcl-6-;
  • Транслокация t(14;18) выявляется менее чем в 25% случаев;
  • Характерна экспрессия микроРНК-150 и микроРНК-155, что ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости.

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей

Как ПКЛКФЦ, так и ПКДКВКЛ-НК имеют инфильтраты из крупных В-клеток. При ПКДКВКЛ-НК обнаруживаются:

  • Диффузная пролиферация центробластов и иммунобластов в дерме в виде мономорфных или сливных пластов;
  • Крупные округлые ядра с дисперсным хроматином, отчетливыми ядрышками и частыми фигурами митоза;
  • Скудный реактивный Т-клеточный компонент, ограниченный периваскулярными пространствами.

Патоморфологический дифференциальный диагноз включает:

Иммуногистохимический профиль:

  • Положительная реакция на CD20 и CD79a с выраженной мембранной и цитоплазматической экспрессией IgM;
  • Высокая экспрессия Bcl-2, MUM1/IRF4 и FOX-P1;
  • Любая ПВКЛК с коэкспрессией Bcl-2 и MUM1 должна классифицироваться как тип нижних конечностей вне зависимости от ее анатомической локализации;
  • При FISH-исследовании выявляются реаранжировки генов MYC, BCL-6 и локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH).

Как лечится первичная В-клеточная лимфома кожи?

Редкость ПВКЛК и дефицит проспективных рандомизированных исследований обусловливают то, что клинические протоколы преимущественно базируются на ретроспективных когортных данных. Группа по изучению лимфом кожи Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC-CLG) и Международное общество лимфом кожи (ISCL) разработали согласованные клинические рекомендации. Выбор тактики во многом зависит от того, является ли очаг солитарным или процесс носит диссеминированный характер.

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра

Без лечения очаги ПКЛКФЦ могут оставаться стабильными годами, медленно увеличиваться или, в редких случаях, спонтанно регрессировать. Гистологический тип роста опухоли не влияет на общую выживаемость и выбор тактики.

  • При солитарных или локализованных элементах методом выбора является лучевая терапия или хирургическое иссечение. Локальные кожные рецидивы наблюдаются нередко (в том числе вне зон предшествующего воздействия), но они не ухудшают прогноз.
  • При мультифокальных поражениях возможна выжидательная тактика с динамическим наблюдением, назначение лучевой терапии, местных средств, криодеструкции, внутриочагового введения глюкокортикостероидов или системной терапии. При диссеминированных кожных высыпаниях или массивных опухолевых узлах показана системная полихимиотерапия (схемы CHOP или R-CHOP).
  • Применяются методы таргетной иммунотерапии: моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), препараты интерферона и топический имиквимод.

Первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

Терапевтическая тактика при ПКВКЛМЗ аналогична таковой при фолликулярном подтипе.

  • Лучевая терапия высокоэффективна и потенциально радикальна при одиночных очагах, однако частота рецидивов при ПКВКЛМЗ может быть выше, чем при ПКЛКФЦ.
  • Хирургическое удаление целесообразно при солитарных изолированных очагах.
  • Методы локального воздействия включают топические кортикостероиды, внутриочаговые инъекции глюкокортикостероидов, локальные формы цитостатиков (мустарген), внутриочаговое введение ритуксимаба и криодеструкцию.
  • При генерализованных кожных поражениях назначаются хлорамбуцил, интерферон-альфа и анти-CD20 моноклональные антитела (ритуксимаб).
  • При доказанной связи с инфицированием Borrelia burgdorferi показан курс системной антибиотикотерапии.
  • В редких резистентных случаях при обширном диссеминированном поражении прибегают к полихимиотерапии (режим CHOP).

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей

При локализованных или солитарных очагах опухоли типа нижних конечностей терапией первой линии выступает дистанционная лучевая терапия (изолированно или в комбинации с курсами полихимиотерапии по схеме R-CHOP).

При распространенном процессе стандартом является системная терапия по схеме R-CHOP в сочетании с лучевой терапией на доминирующие очаги. Несмотря на высокий уровень первичного ответа, рецидивы возникают более чем в 58% случаев, а у 30% пациентов развивается экстракутанная диссеминация опухоли.

В рамках клинических исследований изучается эффективность таргетных биологических агентов (офатумумаб, лумиликсимаб, дацетузумаб) и внутриочаговой генной терапии (TG1042).

Каков прогноз при первичных В-клеточных лимфомах кожи?

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра

  • Очаги могут увеличиваться крайне медленно либо подвергаться спонтанному регрессу.
  • Кожные рецидивы развиваются приблизительно у 46,5% больных.
  • Пятилетняя общая выживаемость составляет около 95%.
  • Внекожная диссеминация наблюдается лишь в 5–10% случаев.
  • Локализация ПКЛКФЦ на коже голеней ухудшает прогноз: показатель пятилетней выживаемости снижается до 41%.

Первичная кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны

  • Пятилетняя опухолево-специфическая выживаемость достигает 99%.
  • Иногда наблюдаются случаи спонтанного регресса первичных элементов.
  • Частота рецидивирования составляет около 40% (особенно при первично множественных очагах).
  • Экстракутанное метастазирование наблюдается крайне редко.
  • В редчайших случаях возможна трансформация в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей

  • Характеризуется частым внекожным метастазированием и агрессивным течением, несмотря на интенсивную терапию.
  • Пятилетняя выживаемость не превышает 50%.
  • По данным крупного французского мультицентрового исследования, трехлетняя опухолево-специфическая выживаемость при локализации на голени составила 43% по сравнению с 77% у пациентов с поражением других анатомических зон.
  • Трехлетняя специфическая выживаемость пациентов с множественными очагами составила 39% против 77% у пациентов с солитарным поражением.

Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, другие типы

  • Крупноклеточная В-клеточная лимфома других локализаций характеризуется благоприятным прогнозом.
  • Опухоль из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток и внутрисосудистая (интраваскулярная) крупноклеточная В-клеточная лимфома имеют крайне неблагоприятный клинический прогноз.