Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)

Что такое внутривенный иммуноглобулин?

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) — это препарат крови, получаемый из пула плазмы приблизительно 10 000–20 000 доноров. Его очищают методом фракционирования этанолом на холоде. Основная часть антител в составе ВВИГ представлена изотипом IgG с небольшим вариабельным содержанием IgA.

Каковы показания к применению внутривенного иммуноглобулина?

ВВИГ применяется для профилактики или снижения тяжести течения инфекций у пациентов с иммунодефицитом. Он обеспечивает организм антителами для защиты от бактерий и вирусов. Кроме того, ВВИГ способен нейтрализовать патогенные аутоантитела (антитела против собственных тканей организма), в связи с чем используется в лечении широкого спектра аутоиммунных заболеваний.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) официально одобрило применение ВВИГ при 8 нозологиях:

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)
• Иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• Первичные иммунодефицитные состояния
• Вторичный иммунодефицит при хроническом лимфолейкозе
• Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в педиатрической практике
• Болезнь (синдром) Кавасаки
• Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у взрослых реципиентов аллогенного костного мозга
• Дерматомиозит

На первые четыре состояния приходится до 70% всего клинического использования ВВИГ [1].

Тем не менее, учитывая многофакторное иммуномодулирующее действие ВВИГ, препарат часто применяется «off-label» (вне зарегистрированных показаний) при множестве других заболеваний. Эффективность препарата при большинстве патологий, перечисленных в таблице ниже, была задокументирована на небольших когортах пациентов в рамках неконтролируемых исследований.

Применение ВВИГ при данных и иных состояниях требует дальнейшего изучения в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.

ВВИГ в терапии кожных заболеваний

Хотя дерматологические заболевания составляют лишь небольшую долю в общем объеме применения ВВИГ, эта область является одним из наиболее быстро растущих показаний. Несмотря на то, что ВВИГ используется при целом ряде дерматозов, следует отметить, что его эффективность чаще всего подтверждена лишь на небольших и преимущественно неконтролируемых группах пациентов. Исключением является применение ВВИГ при дерматомиозите, по которому проведен ряд строгих клинических исследований, включая рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания.

Использование ВВИГ при дерматомиозите и других заболеваниях кожи требует дальнейшей доказательной верификации в масштабных рандомизированных исследованиях.

ВВИГ при дерматомиозите

Основу стандартной терапии дерматомиозита обычно составляют пероральные системные глюкокортикостероиды в качестве монотерапии либо в комбинации с цитостатиками и иммунодепрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин. Все эти препараты обладают серьезными побочными эффектами, и зачастую на фоне стандартной терапии не удается достичь удовлетворительного клинического ответа.

ВВИГ служит ценной адъювантной терапией для пациентов с дерматомиозитом при неэффективности традиционных методов лечения или развитии непереносимых нежелательных реакций. Рекомендуемая курсовая доза составляет 1–2 г/кг в месяц, вводимая дробно в течение 2 или 5 дней ежемесячно (достоверных различий в эффективности между 2-дневным и 5-дневным протоколами в настоящее время не установлено). Согласно сводным данным клинических исследований, общий терапевтический ответ достигает 80% уже через 2 месяца с формированием максимального ответа к 4-му месяцу терапии. Большинству пациентов требуется длительное поддерживающее введение ВВИГ в комбинации со сниженными, лучше переносимыми дозами стандартных иммуносупрессивных препаратов.

При других кожных заболеваниях ВВИГ также предпочтительно применять в качестве дополнительного средства. Анализ опубликованных клинических случаев показал, что терапевтический ответ значительно выше при использовании ВВИГ в комбинированных схемах лечения (88%) по сравнению с его монотерапией (46%) [3].

Как вводится внутривенный иммуноглобулин?

ВВИГ вводят в виде внутривенной инфузии в течение определенного времени — обычно от 2 до 24 часов. Частота введений определяется характером заболевания и варьирует от ежедневных инфузий до курсов 1 раз в 3–4 недели. Стандартная суммарная курсовая доза составляет 2 г/кг массы тела, распределенная на 2–5 последовательных дней.

Как долго длится терапевтический эффект ВВИГ?

Продолжительность ремиссии или клинического улучшения на фоне терапии ВВИГ зависит от индивидуальной скорости клиренса препарата и активности заболевания. В среднем действие разового курса ВВИГ сохраняется до одного месяца.

Риск инфекционных осложнений при терапии ВВИГ

Пул доноров проходит строжайший многоэтапный скрининг для исключения лиц с патологией функции печени или серологическими маркерами вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции. Сам технологический процесс фракционирования и очистки плазмы приводит к элиминации и инактивации вирусов и бактерий. Таким образом, современные препараты ВВИГ не несут риска передачи вирусов гепатита B, гепатита C или ВИЧ. С момента внедрения новых методов вирусной инактивации при производстве иммуноглобулинов в 1987 году не было зарегистрировано ни одного подтвержденного случая передачи этих инфекций через препараты ВВИГ.

Меры предосторожности при применении внутривенного иммуноглобулина

Хотя иммуноглобулины представляют собой физиологические антитела из донорской плазмы человека, у пациентов с определенными сопутствующими патологиями препарат требует повышенной осторожности. Перед началом терапии необходима тщательная консультация лечащего врача при наличии следующих состояний:

• Тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе
• Дегидратация (эксикоз)
• Сахарный диабет
• Хроническая болезнь почек или почечная недостаточность
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака
• Беременность или ее планирование
• Период грудного вскармливания.

Противопоказания к применению внутривенного иммуноглобулина

Введение ВВИГ абсолютно или относительно противопоказано в следующих случаях:

• Индивидуальная непереносимость (аллергические реакции немедленного типа) на иммуноглобулины человека или вспомогательные компоненты препарата;
• Селективный дефицит IgA — данное врожденное состояние встречается с частотой приблизительно 1 случай на 700 человек. Пациенты могут иметь предсуществующие антитела к IgA, что резко увеличивает риск развития тяжелых анафилактических реакций, в связи с чем перед инициацией ВВИГ строго рекомендован скрининг уровня сывороточного IgA.

Побочные эффекты внутривенного иммуноглобулина

Побочные эффекты терапии ВВИГ в большинстве случаев носят легкий характер и купируются самостоятельно. Чаще всего они развиваются через 30–60 минут после начала инфузии и включают:

• Чувство прилива крови к лицу (гиперемия лица)
• Крапивницу
• Головную боль
• Озноб
• Лихорадку
• Тошноту или рвоту
• Свистящее дыхание (бронхоспазм)
• Боль в поясничной области
• Тахикардию
• Лабильность артериального давления (гипо- или гипертензию)
• Миалгию (мышечные боли).

Эти симптомы купируются временной остановкой или снижением скорости инфузии; также для профилактики может проводиться премедикация антигистаминными препаратами и внутривенным введением гидрокортизона.

К редким, но потенциально жизнеугрожающим побочным эффектам относятся:

• Острая почечная недостаточность
• Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболические осложнения
• Гемолиз (иммунное разрушение эритроцитов)
• Транзиторная нейтропения.

Какие нежелательные кожные реакции могут возникать?

Кожные токсико-аллергические реакции на ВВИГ встречаются нечасто, их точная частота неизвестна. Среди всех описанных дерматологических проявлений преобладает везикулезно-буллезная форма экземы (экзематозный дерматит) [2]. Обычно высыпания манифестируют через 8–10 дней после введения ВВИГ. Клиническая картина типично дебютирует признаками дисгидротической экземы (помфоликса) с появления зудящих микровезикул на ладонях и подошвах, однако затем сыпь может генерализоваться с развитием распространенного экзематозного поражения по всему кожному покрову. В тяжелых случаях возможно развитие универсального поражения кожи — вторичной эритродермии с интенсивным мучительным зудом.

Элементы сыпи обычно регрессируют в течение 1–4 недель. Назначение топических стероидов или системных глюкокортикостероидов позволяет купировать симптомы и ускорить восстановление кожного покрова.

К другим дерматологическим реакциям на ВВИГ относятся:

• Крапивница
• Пятнисто-папулезная сыпь (типичная кореподобная токсикодермия)
• Лихеноидная токсикодермия (напоминающая красный плоский лишай)
• Диффузная алопеция (выпадение волос)
• Кожный лейкоцитокластический васкулит.

Каковы причины кожных реакций на ВВИГ?

Точный патогенез развития кожных высыпаний на фоне терапии ВВИГ до конца не ясен. Предполагается, что иммунная система реагирует на один или несколько компонентов препарата: стабилизаторы (например, мальтозу, глицин), фрагменты молекул иммуноглобулинов или следовые примеси цитокинов и рецепторов. Выраженность реакции может отличаться в зависимости от серии и коммерческого бренда ВВИГ, поскольку каждый препарат синтезируется из плазмы различных когорт доноров.

Что происходит при повторном введении ВВИГ?

Если у пациента однажды развилась кожная токсикодермия на ВВИГ, повторная инфузия может вызвать появление сыпи в значительно более ранние сроки (иногда ранее обычных 8–10 дней) с вовлечением большей площади кожного покрова. Это связано с формированием популяции антигенспецифических Т-клеток памяти, вследствие чего последующий иммунный ответ разворачивается быстрее и протекает тяжелее. Замена препарата на ВВИГ другого производителя или с иным стабилизатором в ряде случаев позволяет снизить выраженность нежелательных реакций.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным нормативным источником информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официально зарегистрированной инструкцией к конкретному торговому наименованию в вашей стране.

Литература

1. Darabi, K., O. Abdel-Wahab, and W.H. Dzik, Current usage of intravenous immune globulin and the rationale behind it: the Massachusetts General Hospital data and a review of the literature. Transfusion, 2006. 46(5): p. 741–53. Medline.
2. Vecchietti, G., et al., Severe eczematous skin reaction after high-dose intravenous immunoglobulin infusion: report of 4 cases and review of the literature. Arch Dermatol, 2006. 142(2): p. 213–7. Medline.
3. Jolles S, Hughes J, Whittaker S. Dermatological Uses of High-Dose Intravenous Immunoglobulin. Archives of Dermatology 1998;134:80–6. Medline.
4. Enk AH, Hadaschik EN, Eming R, Fierlbeck G, French LE, Girolomoni G, Hertl M, Jolles S (2016), European Guidelines (S1) on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol, 30: 1657–69. doi:10.1111/jdv.13725. Journal.