Что такое Х-сцепленный гипер-IgM-синдром?

Х-сцепленный гипер-IgM-синдром (OMIM 308230) — это генетический синдром иммунодефицита, который с раннего возраста проявляется бактериальными и оппортунистическими инфекциями. Это наиболее частая форма гипер-IgM-синдрома, на которую приходится около 70% всех случаев. Устаревшее название этого состояния — дисгаммаглобулинемия I типа с нейтропенией.

Кто заболевает Х-сцепленным гипер-IgM-синдромом и каковы его причины?

Х-сцепленный гипер-IgM-синдром — редкое заболевание, расчетная частота которого составляет примерно 1 случай на 1 миллион населения.

Х-сцепленный гипер-IgM-синдром поражает только лиц мужского пола, так как дефектный ген локализован на Х-хромосоме. Заболевание наследуется от матери, являющейся бессимптомным носителем. Диагноз обычно устанавливается в возрасте до 12 месяцев, когда у младенца мужского пола манифестируют атипичные или тяжелые инфекции. В семейном анамнезе могут присутствовать случаи необъяснимой смерти мальчиков в младенческом возрасте.

Генетический дефект затрагивает ген в локусе Xq26, кодирующий лиганд CD40 (CD40L). Эта молекула экспрессируется на активированных CD4+ Т-лимфоцитах и участвует в переключении В-лимфоцитов с синтеза антител класса IgM на синтез IgG и других изотипов антител. Таким образом, хотя клинически патология проявляется неспособностью В-клеток вырабатывать адекватный гуморальный ответ на инфекцию, первичный дефект локализуется в Т-лимфоцитах.

Клиническая картина

Заболевание обычно дебютирует атипичными, оппортунистическими или тяжелыми инфекциями верхних и нижних дыхательных путей либо желудочно-кишечного тракта и часто сопровождается задержкой физического развития и увеличением лимфатических узлов (лимфаденопатией).

  • Пневмония развивается более чем у 80% пациентов; пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (ранее известная как пневмония, вызванная Pneumocystis carinii), служит первым проявлением заболевания у 40% больных.
  • Инфекции среднего уха (отиты).
  • Инфекции околоносовых пазух (синуситы).
  • Инфекции центральной нервной системы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).
  • Инвазивные микозы, включая кандидоз, гистоплазмоз и криптококкоз.
  • Хроническая диарея, вызванная криптоспоридиозом (Cryptosporidium), способная приводить к склерозирующему холангиту и циррозу печени.

Дерматологические проявления включают частые и рецидивирующие бактериальные и микотические инфекции кожи, а также язвенные дефекты слизистой оболочки полости рта.

Среди системных инфекций с кожными проявлениями встречаются криптококкоз и гистоплазмоз. Первичные кожные инфекции могут быть бактериальными (включая флегмону и целлюлит) или вирусными (включая резистентные к терапии вирусные бородавки и рецидивирующий простой герпес).

Язвы полости рта обычно не связаны с прямым инфекционным агентом, хотя инфекционную природу необходимо исключать. Характеристики язвенных дефектов:

  • рецидивирующие, крупные (диаметром до 2 см);
  • могут быть множественными;
  • болезненные очаги, часто требующие назначения анальгетиков;
  • типично локализуются на языке и слизистой оболочке щек;
  • обычно заживают без формирования рубца;
  • появляются в раннем детстве — чаще всего на первом году жизни;
  • эпителизируются медленно — от 3 недель до 3 месяцев;
  • могут затруднять прием пищи и проведение гигиены полости рта;
  • нередко ассоциированы с эпизодами нейтропении.

К другим проявлениям данного синдрома относятся:

  • гингивит (чаще стрептококковой этиологии);
  • стоматит (диффузное воспаление слизистой оболочки полости рта);
  • тромбоцитопеническая пурпура (геморрагическая сыпь и кровоточивость на фоне снижения уровня тромбоцитов);
  • нейтропения, которая может иметь интермиттирующий или персистирующий характер;
  • аутоиммунные нарушения, включая Кумбс-положительную гемолитическую анемию, тромбоцитопению, воспалительные заболевания кишечника, гепатит;
  • злокачественные новообразования (в частности, рак желчевыводящих путей и кишечника).

Диагностика Х-сцепленного гипер-IgM-синдрома

Ранняя диагностика имеет решающее значение, поскольку без лечения Х-сцепленный гипер-IgM-синдром приводит к летальному исходу.

Первичный диагностический поиск при подозрении на синдром иммунодефицита включает определение сывороточных уровней иммуноглобулинов (антител):

  • IgG — резко снижен или не определяется;
  • IgE — резко снижен или не определяется;
  • IgA — обычно резко снижен, но может быть нормальным или повышенным;
  • IgM — чаще всего значительно повышен, хотя описаны случаи нормального или даже сниженного уровня IgM.
  • Подобный профиль антител указывает на наличие гипер-IgM-синдрома.

Специфические методы исследования для подтверждения Х-сцепленного варианта:

  • Проточная цитометрия активированных Т-лимфоцитов выявляет отсутствие экспрессии лиганда CD40 (CD154).
  • Секвенирование ДНК специфического гена на Х-хромосоме (CD40LG) проводится для идентификации мутации и окончательной верификации диагноза. В этом гене описано множество различных мутаций.

Эти тесты позволяют дифференцировать Х-сцепленный синдром от более редкого аутосомно-рецессивного дефицита CD40, протекающего клинически идентично. Кроме того, синдром гипер-IgM в грудном возрасте может быть дебютом атаксии-телеангиэктазии (неврологические расстройства и телеангиэктазии формируются позже). Врожденная краснуха, онкологические заболевания и прием противоэпилептических препаратов также могут индуцировать фенотип иммунодефицита с гиперпродукцией IgM.

Генетическое тестирование на носительство должно проводиться обоим родителям: ожидается, что мать несет одну копию мутантного гена (и один интактный ген), а отец имеет нормальный генотип. Доступна пренатальная диагностика.

Лечение Х-сцепленного гипер-IgM-синдрома

Ежемесячное введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) должно быть начато сразу после верификации диагноза. Это способствует нормализации уровня IgM и существенно снижает частоту тяжелых бактериальных инфекций, однако может не предотвращать развитие оппортунистических инфекций. В ряде случаев заместительная терапия улучшает росто-весовые показатели ребенка.

Для профилактики пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii) на постоянной основе назначается ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол).

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) применяется для купирования тяжелой нейтропении.

Вакцинация живыми вакцинами строго противопоказана.

Трансплантация аллогенного костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови является единственным радикальным (куративным) методом лечения у части пациентов.

Стандартная тактика ведения мальчиков с данным диагнозом включает раннее начало регулярной терапии ВВИГ и профилактику триметопримом + сульфаметоксазолом при тщательном мониторинге осложнений. Вопрос о проведении трансплантации костного мозга должен рассматриваться своевременно, при появлении первых признаков прогрессирования или осложнений заболевания.

Список литературы

  • An Y, Xiao J, Jiang L, Yang X, Yu J, Zhao X. Clinical and molecular characterization of X-linked Hyper-IgM Syndrome patients in China. Scand J Immunol 2010; 72: 50–6. PubMed
  • Chang MW, Romero R, Scholl PR, Paller AS. Mucocutaneous manifestations of the hyper-IgM immunodeficiency syndrome. J Am Acad Dermatol 1998;38:191–6. PubMed
  • Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. Brit J Haematol 2010; 149: 167–80. PubMed
  • Heinold A, Hanebeck B, Daniel V, Heyder J, Tran TH, Döhler B, Greil J, Müller F-M. Pitfalls of ‘‘hyper’’-IgM syndrome: a new CD40 ligand mutation in the presence of low IgM levels. A case report and a critical review of the literature. Infection. 2010 Oct 28. [Epub ahead of print]. PubMed

Материалы на DermNet

  • Кожные проявления системных заболеваний
  • Бактериальные инфекции кожи
  • Вирусные инфекции кожи

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии