Что такое гепарин-индуцированная тромбоцитопения?

Выделяют две формы гепарин-индуцированной тромбоцитопении: 1-й и 2-й типы. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1-го типа является доброкачественной, вызывая лишь легкое и преходящее снижение количества тромбоцитов.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа (ГИТ) представляет собой более тяжелое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся падением уровня тромбоцитов и парадоксальным тромбообразованием.

  • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа развивается у 1–5% пациентов, получающих терапию гепарином.
  • Обычно она манифестирует через 5–10 дней после начала применения препарата.
  • Заболевание характеризуется снижением количества тромбоцитов < 150 × 109/л (или падением их уровня на ≥ 50% от исходного), что наблюдается более чем у 90% пациентов с ГИТ.

Гепарин также может вызывать другие кожные реакции, в том числе:

Каковы клинические проявления гепарин-индуцированной тромбоцитопении?

У двух третей пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией снижение уровня тромбоцитов протекает бессимптомно.

Тем не менее, приблизительно у 30% больных развивается тромбоз (синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении с тромбозом, или ГИТТ). Тромбы могут образовываться в венах, артериях или микроциркуляторном русле кожи, в сосудах головного мозга (приводя к инсульту), нижних конечностей (вызывая тромбоз глубоких вен), легких (тромбоэмболия легочной артерии), сердца (инфаркт миокарда) или пальцев рук и ног (дигитальный некроз). Окклюзия пораженного сосуда тромбом приводит к ишемии и некрозу тканей.

Некроз кожи проявляется четко отграниченными болезненными красными или цианотичными пятнами (пурпурой), в центре которых образуются черные струпы, что может приводить к формированию сухой гангрены. Нередко наблюдается сетчатый (ретиформный) или древовидно ветвящийся рисунок пурпуры. Некротические изменения могут возникать как в месте подкожной инъекции или инфузии гепарина, так и на отдаленных анатомических участках.

Пурпура, обусловленная гепарин-индуцированной тромбоцитопенией

Пурпура, обусловленная гепарин-индуцированной тромбоцитопенией

В чем причина гепарин-индуцированной тромбоцитопении?

Гепарин — широко используемый природный антикоагулянт («разжижающий кровь» препарат). Механизм его действия заключается в активации антитромбина III, который, в свою очередь, инактивирует тромбин и предотвращает образование тромбов.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа обусловлена выработкой антител, связывающихся с комплексами гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (PF4). Fc-фрагмент этих антител взаимодействует с Fc-рецепторами тромбоцитов, вызывая их патологическую активацию. Вслед за этим происходят агрегация и повышенное потребление тромбоцитов, в результате чего их концентрация резко падает по сравнению с исходным уровнем. Массивная агрегация тромбоцитов ведет к образованию так называемых «белых тромбов», полностью перекрывающих просвет артерий или вен. Специфическая симптоматика зависит от органа, кровоснабжение которого было нарушено.

Для выработки антител требуется время, поэтому проявления гепарин-индуцированной тромбоцитопении обычно возникают на 5–10-й день от начала терапии. Если ГИТ развивается в течение нескольких часов после первой инъекции, это свидетельствует о предшествующей сенсибилизации гепарином при его приеме в прошлом.

Нефракционированный гепарин провоцирует развитие ГИТ значительно чаще, чем низкомолекулярные (фракционированные) гепарины.

Диагностика при подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению

Пациентам, получающим гепарин, показан регулярный мониторинг общего анализа крови с подсчетом количества тромбоцитов. Диагноз ГИТ может быть заподозрен при относительном падении уровня тромбоцитов по сравнению с исходным, даже если их абсолютное значение формально остается в пределах референсных величин.

Функциональные тесты для верификации ГИТ включают:

  • Тест агрегации тромбоцитов, индуцированной гепарином (HIPA);
  • Тест высвобождения серотонина (SRA).

Иммунологические методы (ИФА) для обнаружения антител к комплексу гепарин–тромбоцитарный фактор 4 более чувствительны, однако уступают функциональным тестам по специфичности.

Биопсия кожи из очага некроза помогает в дифференциальной диагностике. При гепарин-индуцированной тромбоцитопении в гистологических препаратах определяются тромбозы артериол, венул и капилляров при отсутствии признаков воспаления сосудистой стенки (васкулита). Гистологически дифференцировать «белые» тромбоцитарные тромбы от «красных» фибриновых невозможно.

Лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Подкожные инъекции и внутривенные инфузии гепарина должны быть немедленно отменены.

Для предотвращения жизнеугрожающих тромбозов требуется назначение альтернативной антикоагулянтной терапии. Обычно применяют ингибиторы Ха фактора свертывания крови (например, данапароид) или прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан).

Описаны многочисленные случаи варфарин-индуцированного некроза кожи при назначении монотерапии варфарином пациентам с ГИТ. Это объясняется тем, что варфарин быстро снижает активность эндогенного протеина C. По этой причине монотерапия варфарином строго противопоказана в острой фазе гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Повторное введение гепарина запрещено в острый и подострый периоды заболевания, пока в крови циркулируют патологические антитела. Если эпизод ГИТ имел место много лет назад, антитела могут полностью элиминироваться, и в исключительных случаях применение гепарина допустимо. Однако в литературе описаны случаи рецидивов заболевания.

Тактика дальнейшей антикоагулянтной терапии и допустимость повторного назначения препаратов гепарина должны согласовываться с гематологом.