Что такое варфарин-индуцированный некроз кожи?

Варфарин — лекарственный препарат из группы антикоагулянтов (антагонист витамина K). Варфарин-индуцированный некроз кожи представляет собой редкое патологическое состояние, сопровождающееся парадоксальной гиперкоагуляцией. Микротромбы окклюзируют кровеносные сосуды микроциркуляторного русла, что приводит к ишемическому некрозу — гибели определенного участка кожи. Данное осложнение развивается приблизительно у одного из 10 000 пациентов, получающих терапию варфарином.

Дебют заболевания обычно приходится на первые 2–5 дней после начала терапии варфарином, когда в организме возникает транзиторное протромботическое состояние. Некроз кожи преимущественно поражает анатомические области с выраженным слоем подкожно-жировой клетчатки.

Прием варфарина также может индуцировать кальцифилаксию — форму некроза кожи, обусловленную кальцификацией и последующей окклюзией просвета мелких сосудов дермы и гиподермы.

Кто входит в группу риска?

Варфарин-индуцированный некроз кожи чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Заболевание, как правило, манифестирует в возрасте от 50 до 70 лет. К группе повышенного риска относятся пациенты с ожирением и женщины в перименопаузальном периоде.

Вероятность развития некроза существенно возрастает при назначении варфарина без предшествующей или сопутствующей терапии гепарином («терапия прикрытия»), а также при использовании высоких нагрузочных доз препарата в первые 1–2 дня лечения.

Крайне редко варфариновый некроз манифестирует через несколько недель или даже месяцев после начала терапии. Подобные отсроченные случаи возможны в следующих клинических ситуациях:

  • резкое повышение дозы варфарина;
  • пропуск нескольких предписанных доз с последующим их бесконтрольным приемом;
  • декомпенсированные заболевания печени;
  • неблагоприятные лекарственные взаимодействия.

Кальцифилаксия значительно чаще развивается на фоне терминальной стадии хронической болезни почек, однако в редких случаях может провоцироваться приемом варфарина и у пациентов с сохранной функцией почек.

Патогенез варфарин-индуцированного некроза

Варфарин является широко используемым оральным антикоагулянтом. Механизм его действия основан на ингибировании витамин-K-эпоксидредуктазы, что нарушает синтез витамин-K-зависимых прокоагулянтных факторов свертывания крови: II (протромбина), VII, IX и X. Одновременно с этим блокируется синтез эндогенных физиологических антикоагулянтов — белков C и S (протеина C и протеина S).

Период полувыведения активированного протеина C очень короток и составляет всего около 6 часов. В результате этого в первые дни приема варфарина концентрация циркулирующего протеина C стремительно падает задолго до того, как снизится уровень прокоагулянтных факторов свертывания крови (период полувыведения фактора X и протромбина [фактора II] составляет от 2 до 5 суток). Этот временной дисбаланс приводит к формированию транзиторного гиперкоагуляционного статуса и неконтролируемому тромбообразованию.

Точная причина преимущественного поражения областей с избытком жировой ткани до конца не выяснена; предполагается, что жировая клетчатка более уязвима к ишемии из-за относительно бедного коллатерального кровоснабжения.

Варфарин-индуцированная кальцифилаксия развивается вследствие блокады карбоксилирования матриксного Gla-протеина сосудистой стенки, который в физиологических условиях препятствует кальцинозу сосудов микроциркуляторного русла.

Факторы риска

К основным предрасполагающим факторам относятся:

  1. Врожденный (наследственный) дефицит протеина C, протеина S или мутация фактора V Лейдена;
  2. Мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящие к гипергомоцистеинемии;
  3. Дефицит антитромбина III;
  4. Антифосфолипидный синдром (циркуляция антифосфолипидных антител).

Клинические проявления

Первым клиническим симптомом обычно являются интенсивная локальная болезненность, чувство распирания и пурпура (эритематозно-геморрагические пятна, напоминающие кровоподтеки). В течение нескольких дней очаг приобретает синевато-черный оттенок с гиперемированным воспалительным венчиком по периферии. На поверхности образуются геморрагические буллы, после чего развивается полнослойный некроз кожи (гангрена). Вокруг очага деструкции нередко выявляется сетчатое древовидное поражение сосудов — ретиформная пурпура. Наиболее частая локализация — молочные железы, бедра, ягодицы и передняя брюшная стенка. В дебюте поражения дистальных отделов возможно развитие синдрома синего пальца стопы.

Посмотреть изображения варфарин-индуцированного некроза кожи

Диагностика

Диагноз варфарин-индуцированного некроза кожи устанавливается преимущественно на основании характерной клинической картины и анамнеза применения препарата.

Для верификации диагноза может быть проведена биопсия кожи. Гистопатологическое исследование обычно выявляет тромбоз мелких венул и артериол дермы и подкожной клетчатки фибриновыми сгустками при минимальных признаках сосудистого воспаления (васкулита). В случае развития кальцифилаксии биопсия выявляет характерное кальцинирование средней оболочки сосудов и интралюминальный тромбоз.

Лабораторное обследование включает коагулограмму, а также определение уровней протеина C и протеина S для выявления фоновой тромбофилии (однако интерпретация уровня протеинов на фоне приема варфарина затруднена и требует повторного контроля после нормализации состояния).

Лечение варфарин-индуцированного некроза кожи

Краеугольным камнем терапии является немедленная отмена варфарина. При сохраняющейся потребности в антикоагуляции пациента переводят на нефракционированный или низкомолекулярный гепарин (НМГ). Для быстрой нейтрализации действия варфарина внутривенно вводится витамин K (фитоменадион). При тяжелом, угрожающем жизни тромботическом процессе применяют концентраты протеина C или свежезамороженную плазму.

После купирования протромботического состояния небольшие участки поверхностного некроза могут эпителизироваться самостоятельно на фоне консервативного ведения ран; обширные зоны полнослойного некроза требуют хирургической некрэктомии и последующей реконструктивной кожной пластики.

При жизненных показаниях к долгосрочной антикоагулянтной терапии возобновление приема варфарина должно проводиться с исключительной осторожностью, начиная с минимальных доз и обязательно под прикрытием гепарина, исключительно по согласованию с клиническим гематологом (в современной клинической практике приоритет чаще отдается прямым оральным антикоагулянтам — ПОАК).

Литература

  • Ng T, et al. Warfarin induced skin necrosis associated with Factor V Leiden and protein S deficiency. Clinical Laboratory Haematology 2001,23; 261–4. Medline
  • Scarff C, et al. Late onset warfarin necrosis. Australasian Journal of Dermatology 2002, 43:202–6. Medline
  • Parsi K, et al. Warfarin induced skin necrosis with acquired protein C deficiency. Australasian Journal of Dermatology 2003, 44:57–61. Medline
  • Byrne, et al. Warfarin skin necrosis associated with protein S deficiency and a mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Clinical Dermatology 2004, 29:35–6. Medline
  • Moll S. Warfarin induced skin necrosis. BJ Haem 2004;126:628. Journal
  • Pitfalls in warfarin therapy. Clinical Applications in Thrombosis/Hemostasis 2006,12:1–2. Messmore H et al. Medline.
  • Warfarin induced skin necrosis a case report. Clinical Applications in Thrombosis/Hemostasis 2006,12:101–4. Abdul-Jabar et al. Medline.
  • Warfarin induced skin necrosis after open heart surgery due to protein S and C deficiency. Heart vessels 2007, 22:64–66. Savas Oz et al. Medline.
  • Dermatology. Ed. Bolognia, J et al. 2nd edition 2007. Mosby.
  • Warfarin and Calciphylaxis — A Rare but Serious Adverse Event. Medsafe Prescriber Update 38(3): 38–9. September 2017. Website.

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии