Что такое кальцифилаксия?

Кальцифилаксия — это патологическое состояние, характеризующееся некрозом (гибелью клеток) кожи и подкожно-жировой клетчатки. Заболевание преимущественно поражает пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек. В литературе также используются термины «кальцифицирующая уремическая артериолопатия» и «кальцифицирующая васкулопатия».

В последние годы все чаще описывается «норморенальная кальцифилаксия», развивающаяся у лиц с сохранной функцией почек без применения заместительной почечной терапии. Факторами риска неуремической кальцифилаксии являются прием непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда, дигоксина, ожирение, резкая потеря массы тела, онкологические заболевания или системная аутоиммунная патология.

 

 

 

Кто находится в группе риска?

Большинство пациентов с кальцифилаксией страдают хронической болезнью почек (ХБП). Другие состояния и факторы, ассоциированные с ускоренным отложением кальция в мягких тканях и повышенным риском кальцифилаксии, включают:

В 1981 году в мировой литературе насчитывалось лишь около 50 сообщений о кальцифилаксии. В настоящее время заболеваемость оценивается приблизительно в 1% в год среди пациентов, находящихся на программном гемодиализе.

Каковы причины кальцифилаксии?

Патогенез кальцифилаксии изучен не до конца. Первичным звеном считается окклюзия мелких сосудов кожи тромбом, что ведет к прогрессирующей ишемии и некрозу дермы и гиподермы. Предполагается, что тромбообразование индуцируется кальцификацией сосудистых стенок (медиокальцинозом).

При хронической почечной недостаточности процесс тесно связан со вторичным гиперпаратиреозом. Пораженные почки теряют способность полноценно выводить фосфаты, что приводит к гиперфосфатемии и образованию нерастворимых соединений с кальцием. Уровень витамина D падает из-за снижения почечного гидроксилирования и ухудшения всасывания в кишечнике. Костная ткань приобретает резистентность к паратиреоидному гормону (ПТГ). В ответ паращитовидные железы гипертрофируются, вырабатывая избыточное количество гормона, что стимулирует мобилизацию кальция в системный кровоток.

Кальцифилаксия может развиваться как при повышенном, так и при нормальном уровне кальция и фосфатов сыворотки, на фоне приема препаратов витамина D или без него, у диализных пациентов, а также (реже) на додиализных стадиях ХБП или после трансплантации почки. Патология чаще встречается у женщин, у лиц с ожирением по сравнению с людьми с нормальной массой тела, а также у пациентов, получающих системные глюкокортикостероиды или другие иммуносупрессивные средства.

Заболевание возможно и у пациентов с нормальной функцией почек. Причинами неуремической кальцифилаксии служат:

  • Первичный гиперпаратиреоз
  • Злокачественные новообразования
  • Алкогольная болезнь печени
  • Диффузные заболевания соединительной ткани
  • Сахарный диабет.

Выявлена гиперэкспрессия матриксных металлопротеиназ. Согласно одной из теорий, химическая модификация эластина способствует патологическому отложению кальция в стенках мелких сосудов.

Каковы клинические проявления кальцифилаксии?

Кальцифилаксия манифестирует в виде сетчатого багрово-синюшного мраморного рисунка кожи (сетчатая пурпура / retiform purpura), с последующим формированием кровоизлияний в очаге поражения. Нередко возникают геморрагические буллы. В центре очагов звездчатой формы появляется зона черного цвета — формируется кожный некроз вследствие прекращения кровоснабжения (сухая гангрена). На их месте образуются глубокие, нередко обширные язвенные дефекты. Хирургическая травматизация может провоцировать быстрое прогрессирование некроза.

Пациенты страдают от мучительного болевого синдрома высокой интенсивности, жжения, иногда — зуда в области высыпаний.

Чаще всего поражаются нижние конечности, где кальцифилаксия выступает одной из причин развития синдрома синего пальца стопы. Очаги, локализующиеся в областях с выраженным слоем подкожно-жировой клетчатки (туловище, живот, ягодицы, бедра), прогностически более неблагоприятны, чем поражения голеней и дистальных отделов стоп.

 

 

 

 

 

 

Каковы осложнения кальцифилаксии?

Кальцифилаксия может приводить к следующим последствиям:

  • Хронические обширные длительно незаживающие язвы
  • Вторичное бактериальное инфицирование и развитие сепсиса
  • Летальный исход.

Как диагностируется кальцифилаксия?

Для верификации диагноза может потребоваться глубокая клиновидная биопсия кожи с захватом гиподермы, так как клиническая картина схожа с такими заболеваниями, как некротизирующий фасциит, криоглобулинемия, антифосфолипидный синдром, варфариновый некроз и системные васкулиты. Иногда требуются повторные биопсии, однако инвазивные вмешательства несут риск ятрогенного распространения некроза. Патоморфолог оценивает наличие депозитов солей кальция в стенках мелких сосудов подкожной клетчатки с признаками фиброза и тромбоза. При отсутствии кальциноза сосудов может определяться периэккринное отложение кальция (вокруг потовых желез), хотя этот признак бывает малозаметным. Также часто обнаруживается воспаление жировой ткани (панникулит). [см. Патоморфология кальцифилаксии]

Рентгенография пораженной конечности может визуализировать сосудистую кальцификацию в толще мягких тканей; впрочем, кальциноз сосудов встречается и у пациентов с ХБП без проявлений кальцифилаксии.

Остеосцинтиграфия с бисфосфонатами, меченными технецием (⁹⁹ᵐTc), выявляет повышенное накопление радиофармпрепарата в мягких тканях по всему телу с наибольшей фиксацией в индуративных бляшках (но накопление отсутствует непосредственно в зонах изъязвления из-за аваскулярного некроза).

Каково лечение кальцифилаксии?

Общепринятый золотой стандарт терапии на сегодняшний день окончательно не утвержден. Если патология ассоциирована с варфарином, данный антикоагулянт необходимо немедленно отменить и заменить, например, препаратами гепарина.

Первоочередная задача — нормализация произведения кальция и фосфатов и купирование гиперфосфатемии при почечной недостаточности. Диета с жестким ограничением фосфатов и кальция, а также переход на сеансы диализа с пониженной концентрацией кальция в диализирующем растворе являются ключевыми начальными мерами при уремической кальцифилаксии.

У пациентов со стойко повышенным уровнем паратиреоидного гормона, рефрактерным к медикаментозному контролю, тотальная или субтотальная паратиреоидэктомия позволяет снизить выраженность болевого синдрома и ускорить эпителизацию язв, особенно на ранних стадиях их формирования. Паратиреоидэктомия противопоказана при кальцифилаксии без гиперпаратиреоза, так как может вызвать тяжелую гипокальциемию и адинамическую костную болезнь. Для консервативного подавления вторичного гиперпаратиреоза применяют кальцимиметики (например, таблетки цинакальцета).

Ряду пациентов назначают антикоагулянтную терапию для предупреждения микротромбозов, однако этот метод не всегда эффективен и несет риски геморрагических осложнений.

Критически важно качественное и бережное ведение раневых дефектов:

  • Поддержание чистоты раневой поверхности и использование атравматичных раневых покрытий.
  • Некрэктомия и хирургическая обработка дефектов (особенно при наличии влажного некроза); в тяжелых случаях может потребоваться ампутация сегмента конечности.
  • Системная антибактериальная терапия при появлении признаков бактериальной суперинфекции.

Внутривенные инфузии тиосульфата натрия (вещества с антиоксидантными и хелатирующими свойствами) успешно применяются для выведения солей кальция из сосудистого русла. Заживление язв происходит медленно, на протяжении нескольких недель или месяцев. Эффективность терапии тиосульфатом натрия можно мониторировать с помощью сцинтиграфии с ⁹⁹ᵐTc: положительная динамика отражается снижением накопления РФП в очагах.

Описаны случаи клинического эффекта при назначении этидроната (бисфосфоната), однако применение бисфосфонатов может быть противопоказано пациентам на гемодиализе.

Для предотвращения появления новых очагов предлагалось применение ингибиторов матриксных металлопротеиназ (например, доксициклина).

Также в качестве экспериментальных методов рассматривается назначение илопроста и кальцимиметика цинакальцета.

Как предотвратить развитие кальцифилаксии?

Специфических мер профилактики не разработано. Пациенты с ХБП должны постоянно наблюдаться у нефролога для своевременного мониторинга минерально-костных нарушений и коррекции вторичного гиперпаратиреоза.

Каков прогноз при кальцифилаксии?

Летальность у пациентов с кальцифилаксией на фоне хронической болезни почек крайне высока и составляет 60–80%. Основной причиной смерти являются септические осложнения, развивающиеся вследствие инфицирования язвенных дефектов. Худший прогноз ассоциирован с локализацией очагов в области полового члена, наличием фибрилляции предсердий и инициацией диализа непосредственно во время появления кожных симптомов.

При кальцифилаксии, индуцированной варфарином, прогноз значительно благоприятнее: в опубликованных сериях наблюдений полное выздоровление было зафиксировано у 15 из 18 пациентов.

Литература

  • Glennon CM, Xia J, Strowd L, et al. Outcomes and mortality in calciphylaxis: A multicenter update. J Am Acad Dermatol. 2025;93(4):966-974. doi:10.1016/j.jaad.2025.04.081. Journal
  • Junaid SZS, Patel P, Patel JB. Cinacalcet. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; February 24, 2024 Available here
  • Mochel MC, Arakaki RY, Wang G, Kroshinsky D, Hoang MP. Cutaneous calciphylaxis: a retrospective histopathologic evaluation. Am J Dermatopathol. 2013;35(5):582–6. doi:10.1097/DAD.0b013e31827c7f5d. PubMed
  • Munavalli G, Reisenauer A, Moses M, Kilroy S, Arbiser JL. Weight loss-induced calciphylaxis: potential role of matrix metalloproteinases. J Dermatol. 2003;30(12):915–9. doi:10.1111/j.1346-8138.2003.tb00348.x. PubMed
  • Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonuremic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(4):1139–43. doi:10.2215/CJN.00530108. Journal
  • Ong S, Coulson IH. Diagnosis and treatment of calciphylaxis. Skinmed. 2012;10(3):166-170. PubMed
  • Panuncialman J, Falanga V. Unusual causes of cutaneous ulceration. Surg Clin North Am. 2010;90(6):1161–80. doi:10.1016/j.suc.2010.08.006. PubMed Central
  • Paul S, Rabito CA, Vedak P, Nigwekar SU, Kroshinsky D. The role of bone scintigraphy in the diagnosis of calciphylaxis. JAMA Dermatol. 2017;153(1):101–3. doi:10.1001/jamadermatol.2015.4591. Journal
  • Tan AJ, Xia J, Glennon CM, et al. Assessment of diagnostic delay, morbidity, and mortality outcomes in 302 calciphylaxis patients over a 17-year period: A retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol. Published online July 5, 2024. Journal
  • Yu WY, Bhutani T, Kornik R, et al. Warfarin-associated nonuremic calciphylaxis. JAMA Dermatol. 2017;153(3):309–14. doi:10.1001/jamadermatol.2016.4821 PubMed Central
  • Toker M, Forelli N, Wind O, et al. Histopathology and radiologic imaging for the confirmation of calciphylaxis in a diverse population: A retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2024;91(1):148-151. Journal

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии