Что такое синдром Коудена?

Синдром Коудена — это редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся развитием гамартом в различных органах и тканях, включая молочные железы, щитовидную железу, матку, головной мозг, кожу и слизистые оболочки, сопряженное с повышенным риском развития злокачественных новообразований. Заболевание также известно как «болезнь Коуден» или «синдром множественных гамартом».

Синдром Коудена входит в спектр патологий, объединенных термином «PTEN-ассоциированные гамартомные опухолевые синдромы» (PTEN Hamartoma Tumour Syndromes, PHTS), к которым также относятся синдром Баннаяна–Райли–Рувалькаба, синдром Протея и Протей-подобный синдром.

Симптом «булыжной мостовой» на слизистой оболочке десен при синдроме Коудена

Бородавчатые папулы на коже кисти при синдроме Коудена

Трихилеммомы лица при синдроме Коудена

Кто находится в группе риска?

Распространенность синдрома Коудена составляет 1:200 000 человек с преобладанием среди лиц женского пола. Большинство описанных случаев приходится на представителей европеоидной расы. Кожные проявления манифестируют, как правило, на втором или третьем десятилетии жизни.

Причины развития синдрома Коудена

В основе синдрома Коудена лежат инактивирующие мутации с утратой функции (loss-of-function) в гене-супрессоре опухолевого роста фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), локализованном на хромосоме 10q23. Это приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и формированию гамартоматозных разрастаний.

Примерно в 45% случаев заболевание обусловлено мутациями в гене PTEN, возникшими de novo.

Клинические проявления синдрома Коудена

Кожно-слизистые проявления

Гамартомы кожи и слизистых оболочек выявляются практически у 100% пациентов. Они могут появляться еще в детском возрасте, но отчетливо манифестируют на втором-третьем десятилетии жизни.

  • Трихилеммомы

    • Папулы телесного или желтовато-коричневого цвета с уплощенной верхушкой и бородавчатой поверхностью диаметром 1–5 мм, локализующиеся в центральной части лица: вокруг глаз, носа и рта.

  • Склеротические фибромы

    • Четко отграниченные гладкие папулы цвета нормальной кожи.

  • Акральный кератоз

    • Гиперкератотические бородавчатые элементы на ладонно-подошвенных или тыльных поверхностях кистей и стоп; иногда встречаются на коже лица и туловища. Обычно полупрозрачные, с центральным вдавлением.

  • Папилломатоз слизистой оболочки полости рта

    • Папилломы губ, языка, щек и десен формируются практически у всех пациентов ко второму десятилетию жизни.
    • Выраженный папилломатоз придает слизистой оболочке характерный рельефный вид «булыжной мостовой».

  • Липомы мягких тканей.

  • Кожно-слизистые невромы.

  • Множественные лентиго головки полового члена.

  • Сосудистые аномалии, такие как ангиолипомы (встречаются у пациентов с частотой до 35%).

  • Меланома (диагностируется у 5% больных).

  • Гликогенный акантоз слизистой оболочки пищевода (выявляется у 80% пациентов).

Экстракутанные проявления

  • Центральная нервная система
    • Болезнь Лермитта–Дюкло (диспластическая ганглиоцитома мозжечка) — гамартома, описанная в 15% опубликованных клинических наблюдений (истинная распространенность не установлена). Манифестация возможна в детском или взрослом возрасте; дебют у взрослых сильнее коррелирует с синдромом Коудена.
    • Ассоциированные расстройства аутистического спектра. Задержка психомоторного развития и интеллектуальные нарушения встречаются примерно у 15% пациентов.
  • Костно-мышечная система
    • Макроцефалия (не менее чем у 80% пациентов с болезнью Коуден).
    • Высокое готическое нёбо.
    • Сколиоз.
  • Щитовидная железа
    • Зоб.
    • Киста щитоязычного протока.
    • Аденома щитовидной железы.
    • Рак щитовидной железы (у 10–30% пациентов, с явным преобладанием фолликулярного рака).
  • Молочные железы
    • Фиброзно-кистозная мастопатия и фиброаденомы.
    • Рак молочной железы (развивается у 85% женщин).
  • Желудочно-кишечный тракт
    • Гамартоматозные полипы желудочно-кишечного тракта.
    • Колоректальный рак.
  • Мочеполовая система
    • Почечноклеточный рак (пожизненный риск достигает 34%).
    • Рак эндометрия (риск 5–28%, наиболее высокий относительный риск отмечается у женщин в возрасте до 50 лет).

Особенности проявлений при различных фототипах кожи

Подавляющее большинство описанных в литературе пациентов с синдромом Коудена принадлежали к европеоидной расе.

Осложнения синдрома Коудена

Не менее чем у 40% пациентов с болезнью Коуден развивается как минимум одна злокачественная опухоль. Характер осложнений зависит от пораженной онкологическим процессом органной системы.

Диагностика синдрома Коудена

В 1996 году Международный консорциум по изучению синдрома Коудена (International Cowden Consortium) разработал диагностические критерии, которые с незначительными модификациями применяются по сей день.

Патогномоничные критерии

Кожно-слизистые поражения:

  • Трихилеммомы лица;
  • Акральный кератоз;
  • Папилломатозные высыпания;
  • Поражения слизистых оболочек.

Большие критерии

  • Рак молочной железы;
  • Рак щитовидной железы (особенно фолликулярная карцинома);
  • Макроцефалия (окружность головы ≥ 97-го перцентиля);
  • Болезнь Лермитта–Дюкло.

Малые критерии

  • Другие патологии щитовидной железы;
  • Когнитивные нарушения (IQ ≤ 75);
  • Гамартоматозные полипы кишечника;
  • Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез;
  • Липомы;
  • Фибромы;
  • Опухоли мочеполовой системы (лейомиома матки, почечноклеточный рак) или врожденные аномалии развития.

Диагноз синдрома Коудена устанавливается при наличии у пациента любого из следующих сочетаний:

  • Два больших критерия, одним из которых обязательно является макроцефалия или болезнь Лермитта–Дюкло;
  • Один большой и три малых критерия;
  • Четыре малых критерия;
  • Поражения кожи/слизистых оболочек или ладонно-подошвенный кератоз служат самостоятельным критерием, если обнаружено шесть или более элементов, как минимум три из которых — трихилеммомы;
  • Папулы лица в сочетании с папилломатозом слизистой оболочки полости рта;
  • Папилломатоз слизистой оболочки рта в сочетании с акральным кератозом;
  • Шесть и более очагов ладонно-подошвенного кератоза.

В семьях с подтвержденным случаем болезни Коуден диагноз родственнику выставляется при наличии:

  • Любого одного большого критерия (при наличии или отсутствии малых критериев);
  • Двух малых критериев.

Дифференциальная диагностика

Лечение синдрома Коудена

Пациенты с болезнью Коуден нуждаются в пожизненной ежегодной диспансеризации, углубленных физикальных осмотрах, лабораторных и инструментальных обследованиях для регулярного онкоскрининга скрытых злокачественных опухолей.

Особую роль играет медико-генетическое консультирование родственников, прежде всего женщин, имеющих наивысший риск онкологических осложнений.

Купирование кожных проявлений включает:

Прогноз

При условии раннего выявления неоплазий и своевременного адекватного онкологического лечения показатели излечимости высоки, а ожидаемая продолжительность жизни может приближаться к популяционной норме.

Список литературы

  • Gammon A, Jasperson K, Champine M. Genetic basis of Cowden syndrome and its implications for clinical practice and risk management. Appl Clin Genet. 2016;9:83–92. Published 2016 Jul 13. doi:10.2147/TACG.S41947. PubMed Central
  • Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; July 28, 2021. PubMed
  • Modi RM, Arnold CA, Stanich PP. Diffuse Esophageal Glycogenic Acanthosis and Colon Polyposis in a Patient With Cowden Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(8):e131–e132. doi:10.1016/j.cgh.2016.12.006. PubMed
  • Pilarski R, Burt R, Kohlman W, Pho L et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013;105(21):1607–16. doi:10.1093/jnci/djt277. Journal
  • Pilarski R, Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up (again)? Expanding mutational and clinical spectra of the PTEN hamartoma tumour syndrome. J Med Genet. 2004;41(5):323–6. doi:10.1136/jmg.2004.018036. Journal

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии