Что такое синдромы эпидермального невуса (СЭН)?

Синдромы эпидермального невуса (СЭН) — это группа редких патологических состояний, характеризующихся наличием эпидермальных невусов (гамартом эпидермиса) в сочетании с аномалиями развития других органов и систем, чаще всего головного мозга, глаз и опорно-двигательного аппарата.

Их также называют систематизированными эпидермальными невусами.

Систематизированный эпидермальный невус с обширным двусторонним поражением кожи

Кто входит в группу риска?

Большинство доступных данных получено из описаний отдельных клинических случаев или небольших серий наблюдений, в связи с чем точную эпидемиологию и истинную частоту встречаемости СЭН определить трудно. Тем не менее известно, что синдром CHILD (врожденная гемидисплазия с ихтиозиформным невусом и дефектами конечностей) поражает исключительно лиц женского пола из-за Х-сцепленного доминантного типа наследования и является летальным для плодов мужского пола.

В чем причина синдромов эпидермального невуса?

СЭН, как правило, возникают спорадически вследствие постзиготических мутаций, приводящих к развитию генетического мозаицизма, за исключением синдрома CHILD, который может носить семейный характер.

Поскольку лежащие в основе патогенеза генетические механизмы выяснены не во всех случаях, классификация синдромов традиционно основывается на фенотипе кожного поражения и спектре системных нарушений.

Ряд авторов отмечает, что собирательный термин «синдром эпидермального невуса» устаревает; данная классификация будет пересматриваться и расширяться по мере углубления молекулярно-генетических знаний о природе данных состояний.

Классификация и подтипы синдромов эпидермального невуса

Описано несколько подтипов СЭН, каждый из которых фенотипически характеризуется специфическим типом эпидермального невуса и сопутствующими системными проявлениями.

Эпидермальные невусы подразделяются на кератиноцитарные (линейные) и органоидные; сходным образом классифицируются и синдромы эпидермального невуса. К наиболее изученным вариантам относятся:

Кератиноцитарные СЭН:

  • CHILD-синдром (врожденная гемидисплазия с ихтиозиформным невусом и дефектами конечностей);
  • Сегментарная болезнь Коудена 2-го типа;
  • Синдром эпидермального невуса, обусловленный мутацией рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3).

Органоидные СЭН:

Другие формы, такие как синдром невуса ангорских волос, апластико-себацейный дидимоз (didymosis aplasticosebacea), SCALP-синдром и др., были описаны в единичных клинических наблюдениях. Эти редкие варианты часто клинически перекрываются с более четко определенными синдромами или имеют не до конца установленный генетический профиль.

Клинические проявления синдромов эпидермального невуса

Кератиноцитарные синдромы эпидермального невуса

CHILD-синдром

CHILD-синдром — это наследственное заболевание с Х-сцепленным доминантным типом наследования, поражающее практически исключительно женщин. Он вызывается мутациями в гене NSDHL, участвующем в метаболизме холестерина. Кожные и системные симптомы CHILD-синдрома обычно строго унилатеральны (односторонние) с преимущественным поражением правой половины тела.

Кожные проявления:

  • Ихтиозиформная эритродермия (воспалительные бляшки с восковидным желтоватым оттенком), которая, как правило, односторонняя с резкой демаркацией по срединной линии тела либо следует по линиям Блашко (или сочетает оба признака); процесс чаще локализуется в области кожных складок; невусы способны спонтанно регрессировать и затем появляться вновь.

Системные проявления:

  • Дефекты конечностей (гипоплазия или полное отсутствие (амелия));
  • Поражение ногтевых пластин;
  • Точечная хондродисплазия (chondrodysplasia punctata): очаги кальцификации в костной и хрящевой ткани, выявляемые рентгенологически;
  • Аномалии сердечно-сосудистой, мочевыделительной или нервной систем.

Патоморфология невуса: наличие пенистых гистиоцитов в сосочковом слое дермы.

Сегментарная болезнь Коудена 2-го типа (SOLAMEN-синдром)

Сочетание типичного фенотипа синдрома Коудена с невусом Коудена классифицируется как сегментарная болезнь Коудена 2-го типа. Это мозаичная форма синдрома Коудена, ассоциированная с герминативной и постзиготической мутациями в гене PTEN (супрессоре опухолевого роста), проявляющаяся локализованными кожными и системными признаками.

Состояние также известно как SOLAMEN-синдром (сегментарное разрастание тканей, липоматоз, артериовенозные мальформации, эпидермальный невус). Клинически синдром напоминает синдром Протея, однако генетически четко от него отличается.

Кожные проявления:

Системные проявления:

  • Неврологические нарушения, включая гидроцефалию и судорожный синдром;
  • Сегментарная гипертрофия конечностей (например, макродактилия пальцев кистей или стоп);
  • Гастроинтестинальные гамартомные полипы тощей или толстой кишки.

Синдром эпидермального невуса, ассоциированный с мутацией FGFR3

Также известный как синдром Гарсиа — Хафнера — Хаппла; заболевание вызвано мозаичной мутацией R248C в гене FGFR3.

Кожные проявления:

  • Мягкие «бархатистые» кератиноцитарные эпидермальные невусы;
  • Толстые, сливающиеся между собой папилломатозные бляшки;
  • Излюбленная локализация — интертригинозные зоны (шея, подмышечные впадины, паховые складки);
  • Эпидермальные невусы могут поражать слизистую оболочку полости рта.

Системные проявления:

  • Непостоянное вовлечение скелета и ЦНС;
  • Возможен гонадный мозаицизм с передачей мутации FGFR3 потомству; герминативные мутации гена FGFR3 вызывают тяжелые скелетные дисплазии, такие как ахондроплазия и танатофорная дисплазия.

Патоморфология невуса: гиперкератоз, папилломатоз и акантоз.

Органоидные синдромы эпидермального невуса

Синдром Шиммельпеннинга (синдром невуса сальных желез)

Характеризуется сочетанием сального невуса Ядассона с системными пороками развития сердечно-сосудистой, зрительной, костной и центральной нервной систем. Развитие синдрома связано с мозаичными мутациями в генах HRAS и KRAS.

Синонимы: синдром Шиммельпеннинга — Фейерштейна — Мимса, факоматоз сального невуса Ядассона, органоидный нейрокожный факоматоз, синдром линейного сального невуса.

Кожные проявления:

  • Присутствует с рождения или манифестирует в раннем детстве в виде линейного сального невуса;
  • Излюбленная локализация очагов — волосистая часть головы или кожа лица;
  • Элементы представлены гладкими восковидными бляшками или папулами желтовато-розового цвета, приобретающими со временем выраженный веррукозный (бородавчатый) вид;
  • Очаги могут иметь минимальные признаки гиперплазии сальных желез и строго ориентированы по линиям Блашко.

Системные проявления:

  • Неврологические: задержка психомоторного развития, эпилептические приступы, гемипарезы, поражение черепных нервов, структурные мальформации мозга (например, гемимегалэнцефалия, асимметрия полушарий или фокальная атрофия мозга);
  • Офтальмологические: колобомы, дермоиды бульбарной конъюнктивы или роговицы;
  • Скелетные: асимметрия скелета, сколиоз, деформации костей черепа, туловища и конечностей;
  • Метаболические: гипофосфатемический рахит;
  • В редких случаях — пороки сердца или почек.

Патоморфология невуса:

  • В детском возрасте: гипоплазия и недоразвитие волосяных фолликулов и сальных желез;
  • У взрослых: массивная гиперплазия зрелых сальных желез, эктопия апокринных желез и акантоз эпидермиса.

Органоидный невус на волосистой части головы

Пигментнокератотический факоматоз (phakomatosis pigmentokeratotica)

Редкий подтип СЭН, представляющий собой феномен «дидимоза» («twin spotting», близнецового мозаицизма), при котором у пациента одновременно сосуществуют два различных по происхождению типа невусов. Заболевание относится к группе RASопатий.

Кожные проявления:

Системные проявления:

  • Мышечная слабость;
  • Дизестезии (чувствительные неврологические нарушения).

Патоморфология невуса: гиперкератоз, выраженный папилломатоз и акантоз.

Didymosis aplasticosebacea

Состояние, характеризующееся сочетанием сального невуса и очага врожденной аплазии кожи, обычно располагающихся в непосредственной близости друг от друга. Считается результатом дидимоза (близнецового мозаицизма).

SCALP-синдром

SCALP-синдром представляет собой сочетание картины didymosis aplasticosebacea с гигантским врожденным меланоцитарным невусом. Название образовано акронимом: Sebaceous naevus (сальный невус), CNS abnormalities (аномалии ЦНС), Aplasia cutis (аплазия кожи), Limbal dermoid (лимбальный дермоид) и Pigmented naevus (пигментный невус).

Синдром комедонового невуса

Характеризуется сочетанием комедонового невуса с экстракутанными аномалиями различной степени выраженности. В развитии синдрома доказана этиологическая роль мутаций в гене рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2).

Кожные проявления:

  • Невус комедоновый: скопления расширенных фолликулярных устьев, заполненных плотными роговыми пробками, расположенных линейно или сгруппированно;
  • Манифестирует при рождении или в течение первого десятилетия жизни;
  • Преимущественная локализация: голова, туловище или проксимальные отделы конечностей.

Системные проявления:

  • Неврологические дефекты (задержка умственного развития, очаговая структурная патология мозга);
  • Скелетные аномалии (костная асимметрия, деформации позвоночника);
  • Офтальмологическая патология (например, ипсилатеральная врожденная катаракта);
  • Синдактилия пальцев кистей или стоп;
  • Формирование сопутствующих трихилеммальных кист.

Патоморфология невуса:

  • Крупные эпидермальные инвагинации, обтурированные плотными роговыми массами;
  • Гиперкератоз, фолликулярные пробки и гиперпигментация базального слоя эпидермиса.

Комедоновый невус на коже живота

Синдром невуса ангорских волос (синдром Шаудера)

Синдром проявляется наличием невусов ангорских волос — мягких очагов, покрытых длинными тонкими белесыми волосами, напоминающими шерсть ангорской козы.

Кожные проявления:

  • Невус ангорских волос: эпидермальный невус, несущий длинные шелковистые белые волосы;
  • Элементы часто ориентированы по линиям Блашко.

Системные проявления:

  • Включают неврологические, офтальмологические и скелетные нарушения;
  • Описаны задержка интеллекта, спастический парапарез, колобома сосудистой оболочки и аномалии развития костей лицевого скелета.

Патоморфология невуса: гиперпигментация базального слоя и акантоз.

Синдром невуса Беккера

Характеризуется сочетанием невуса Беккера (гиперпигментированного волосяного очага) с гамартомными поражениями подлежащих тканей и костными дефектами.

Кожные проявления:

  • Четко очерченная очаговая гиперпигментация в сочетании с выраженным гипертрихозом, нередко проявляющаяся в подростковом возрасте; контуры очага часто имеют зазубренные, напоминающие географическую карту очертания;
  • Типичная локализация: надплечья, область лопаток, передняя поверхность грудной клетки;
  • Фенотипически выражен ярче у мужчин ввиду повышенной андрогеночувствительности рецепторов очага.

Системные проявления:

  • Асимметрия или гипоплазия ипсилатеральных тканей: гипоплазия или аплазия молочной железы, аплазия большой грудной мышцы, очаговая липоатрофия, редукция аксиллярного оволосения, укорочение конечности, синостоз ребер, гипоплазия плечевого пояса (более клинически манифестно у женщин);
  • Добавочные соски (полителия);
  • В редких случаях — гиперплазия надпочечников или наружных половых органов.

Патоморфология невуса:

  • Акантоз, гиперкератоз, удлинение эпидермальных отростков, гиперпигментация базального слоя и гиперплазия пучков гладких мышц (arrector pili) в дерме.

Невус Беккера на коже грудной клетки

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз синдромов эпидермального невуса включает широкий спектр редких дерматологических и факоматозных заболеваний:

  • Синдром Протея — асимметричный избыточный рост кожи, подкожно-жировой клетчатки, костей и соединительной ткани; нередко сопровождается кератиноцитарными невусами;
  • CLOVES-синдром — прогрессирующий комплекс врожденного липоматозного овергроута, сосудистых мальформаций, эпидермальных невусов и спинальных/скелетных аномалий;
  • Гигантский врожденный меланоцитарный невус — массивные пигментные образования, присутствующие при рождении; требуют исключения нейрокутанного меланоза;
  • Невус комедоновый (изолированные, несиндромальные формы) — изолированное поражение фолликулов без экстракутанной патологии;
  • Синдром трихилеммоцистического невуса — фолликулярный эпидермальный невус в сочетании со множественными трихилеммальными кистами;
  • Синдром Гобело (Gobello) — эпидермальный невус в комбинации с гипертрихозом, фолликулярным гиперкератозом и множественными пороками развития скелета;
  • NEVADA-синдром — веррукозный эпидермальный невус с ангиодисплазиями и аневризмами сосудов; изолированные единичные поражения кожи, такие как единичные пятна цвета «кофе с молоком» или базалоидные фолликулярные гамартомы, также могут потребовать комплексной оценки для исключения СЭН.

Диагностика

Диагноз базируется преимущественно на детальном клиническом осмотре, анализе анамнеза и дерматологической картины. При подозрении на системное вовлечение назначается комплекс диагностических мероприятий:

  • Рентгенологическое исследование костей скелета;
  • Рентгенография органов грудной клетки;
  • МРТ или КТ головного мозга и других заинтересованных областей для выявления структурных мальформаций;
  • Патоморфологическое исследование биоптата кожи;
  • Молекулярно-генетическое тестирование (высокопроизводительное секвенирование ткани невуса) для верификации мозаичных мутаций при доступности метода.

Лечение

Радикального этиотропного лечения не существует. Терапия носит сугубо симптоматический и паллиативный характер и требует мультидисциплинарного подхода с участием дерматологов, неврологов, генетиков, офтальмологов, ортопедов и хирургов.

Прогноз

Прогноз напрямую зависит от выраженности и тяжести экстракутанных поражений. При изолированных эпидермальных невусах прогноз для жизни благоприятный, а основные проблемы ограничиваются косметическим дефектом. В случаях тяжелых системных синдромов с грубыми пороками развития ЦНС, неконтролируемой эпилепсией или тяжелыми деформациями скелета прогноз значительно более серьезный.