Что такое синдром CLOVES?

Синдром CLOVES — это редкое прогрессирующее врожденное заболевание, поражающее различные органы и системы, включая кожу, сосудистую сеть и опорно-двигательный аппарат [1].

Название CLOVES представляет собой мнемоническую аббревиатуру англоязычных терминов:

  • C (Congenital lipomatous overgrowth) — врожденное липоматозное разрастание тканей;
  • V (Vascular malformations) — сосудистые мальформации;
  • E (Epidermal naevi) — эпидермальные невусы;
  • S (Spinal/skeletal anomalies/scoliosis) — спинальные/скелетные аномалии и сколиоз.

Липома

 

Бородавчатый эпидермальный невус

Примечание: представленные фотографии не принадлежат пациентам с синдромом CLOVES.

Кто входит в группу риска?

Синдром CLOVES встречается крайне редко; точные эпидемиологические данные о его распространенности и заболеваемости в мире отсутствуют. Мутация носит спорадический характер, семейной предрасположенности не выявлено.

Причины развития синдрома CLOVES

Синдром CLOVES обусловлен соматической мозаичной мутацией с усилением функции (gain-of-function), возникающей на постзиготической стадии в гене PIK3CA [2]. Заболевание относится к группе редких синдромов локализованного гиперроста, связанных с аномалиями гена PIK3CA — спектру PROS (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) [3].

Клинические проявления синдрома CLOVES

Клиническая картина синдрома манифестирует уже при рождении: отмечаются сосудистые мальформации, избыточное разрастание жировой ткани (липомы), эпидермальные невусы и костные деформации различной степени выраженности [4]. Асимметричный диспропорциональный гиперрост тканей зачастую удается обнаружить еще на этапе пренатальной ультразвуковой диагностики [5].

К характерным признакам синдрома CLOVES относятся:

  • Обширные липоматозные разрастания на туловище, способные прорастать в смежные анатомические структуры и органы, включая область позвоночника [4];
  • Наличие сосудистой мальформации над очагом гиперроста жировой ткани; мальформация может быть низкоскоростной (капиллярная, венозная, лимфатическая) или, реже, высокоскоростной (артериовенозная);
  • Венозные мальформации проявляются флебэктазиями; артериовенозные мальформации чаще располагаются паравертебрально [4];
  • Липоматозный гиперрост может распространяться на нижние конечности и стопы на фоне относительной липоатрофии в других участках тела [1,3,5,6];
  • Возможно вовлечение наружных половых органов [7];
  • Папилломатозные и гиперкератотические линейные эпидермальные невусы, которые могут распределяться вдоль линий Блашко либо по ходу сосудисто-нервных пучков [8];
  • Скелетные аномалии, способные приводить к инвалидизации и выраженному ограничению мобильности: сколиоз, асимметричная макродактилия, расширенные треугольные стопы («стопы-ласты»), крупные кисти и увеличение межплюсневых промежутков [4].

Осложнения синдрома CLOVES

Тяжесть осложнений зависит от анатомической распространенности патологического процесса. Среди них выделяют:

  • Инвазию патологических масс в спинномозговой канал, приводящую к компрессии спинного мозга и неврологическому дефициту;
  • Тяжелые сосудистые мальформации, которые могут служить причиной анемии, а при спинальной или паравертебральной локализации — вызывать компрессионную миелопатию;
  • Сдавление прилежащих органов и сосудисто-нервных пучков крупными опухолеподобными массами;
  • Развитие застойной сердечной недостаточности;
  • Когнитивные нарушения и эпилепсию [1,6];
  • Высокий риск послеоперационного тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), что обусловлено персистенцией эмбриональных вен [9];
  • Повышенный риск нефробластомы (опухоли Вильмса) — эмбриональной опухоли почки, более высокая частота развития которой подтверждена в крупных сериях наблюдений за пациентами с синдромом CLOVES [10].

Диагностика синдрома CLOVES

Диагноз синдрома CLOVES базируется на следующих критериях:

  • Данные анамнеза, позволяющие отграничить синдром от других заболеваний со спектром избыточного тканевого роста [1];
  • Результаты углубленного объективного и физикального осмотра;
  • Молекулярно-генетическое тестирование (биопсия пораженной ткани) для детекции мозаичной мутации в гене PIK3CA.

Для уточнения диагноза и оценки анатомических взаимоотношений проводятся лучевые методы исследования. Выраженность сосудистых мальформаций и объем липоматозных разрастаний верифицируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [11].

Дифференциальная диагностика

Наиболее часто синдром CLOVES ошибочно принимают за синдром Протея, для которого, в отличие от CLOVES, характерны внешне нормальный фенотип при рождении, быстропрогрессирующая деформация и выраженный асимметричный рост скелета с возрастом, а также специфические соединительнотканные невусы подошв [12].

В круг дифференциальной диагностики также входят:

Лечение синдрома CLOVES

Специфического этиотропного излечения синдрома на сегодняшний день не существует. Терапевтический эффект и клиническое улучшение были отмечены при экспериментальном применении:

  • Ингибитора mTOR сиролимуса (рапамицина) [13];
  • Таргетных ингибиторов мутантной изоформы гена PIK3CA, таких как алпелисиб (препарат, одобренный для терапии распространенного или метастатического рака молочной железы) [7].

Прогноз

Прогноз при синдроме CLOVES, как правило, серьезный из-за риска тяжелых висцеральных и сосудистых осложнений. Тем не менее появление ингибиторов сигнального пути PIK3CA открывает обнадеживающие перспективы медикаментозного контроля прогрессирования патологии.

Литература

  1. Sapp JC, Turner JT, van de Kamp, et al. Newly delineated syndrome of congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, and epidermal nevi (CLOVE syndrome) in seven patients. Am J Med Genet A 2007; 143A: 2944–58. DOI: 10.1002/ajmg.a.32023. PubMed
  2. Kurek KC, Luks VL, Ayturk UM, et al. Somatic mosaic activating mutations in PIK3CA cause CLOVES syndrome. Am J Hum Genet 2012; 90: 1108–15. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.05.006. PubMed Central
  3. Kang HC, Baek ST, Song S, Gleeson JG. Clinical and genetic aspects of the segmental overgrowth spectrum due to somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr 2015; 167: 957–62. DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.07.049. PubMed
  4. Alomari AI. Characterization of a distinct syndrome that associates complex truncal overgrowth, vascular, and acral anomalies: a descriptive study of 18 cases of CLOVES syndrome. Clin Dysmorphol 2009; 18: 1–7. DOI: 10.1097/MCD.0b013e328317a716. PubMed
  5. Schreiber A, Grenier PO, Auger I. A case of congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, spinal/skeletal anomalies and/or scoliosis syndrome with lipoatrophy as an important clinical manifestation. Pediatr Dermatol 2017; 34: 735–6. DOI: 10.1111/pde.13256. PubMed
  6. Kasinathan A, Sankhyan N, Ahuja CK, Singhi P. CLOVE Syndrome. Indian J Pediatr 2018; 85: 79–80. DOI: 10.1007/s12098-017-2416-z. PubMed
  7. López Gutiérrez JC, Lizarraga R, Delgado C, et al. Alpelisib treatment for genital vascular malformation in a patient with congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and spinal/skeletal anomalies and/or scoliosis (CLOVES) syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 2019; 32: 648–50. DOI: 10.1016/j.jpag.2019.07.003. PubMed
  8. Martinez-Lopez A, Blasco-Morente G, Perez-Lopez I, et al. CLOVES syndrome: review of a PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Clin Genet 2017; 91: 14–21. DOI: 10.1111/cge.12832. PubMed
  9. Reis J 3rd, Alomari AI, Trenor CC 3rd, et al. Pulmonary thromboembolic events in patients with congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and spinal/skeletal abnormalities and Klippel-Trénaunay syndrome. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2018; 6: 511–16. DOI: 10.1016/j.jvsv.2018.01.015. PubMed
  10. Peterman CM, Fevurly RD, Alomari AI, et al. Sonographic screening for Wilms tumor in children with CLOVES syndrome. Pediatr Blood Cancer 2017; 64: 10.1002/pbc.26684. DOI: 10.1002/pbc.26684. PubMed
  11. Bertino F, Braithwaite KA, Hawkins CM, et al. Congenital limb overgrowth syndromes associated with vascular anomalies. Radiographics 2019; 39: 491–515. DOI: 10.1148/rg.2019180136. PubMed
  12. Cohen MM Jr. Proteus syndrome review: molecular, clinical, and pathologic features. Clin Genet 2014; 85: 111–19. DOI: 10.1111/cge.12266. PubMed
  13. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 1018–24. DOI: 10.1002/pbc.23124. PubMed

Материалы на DermNet

 

Книги по дерматологии