Что такое PIK3CA-ассоциированный спектр избыточного роста?

PIK3CA-ассоциированный спектр избыточного роста (PROS, от англ. PIK3CA-related overgrowth spectrum) — это группа редких генетических нарушений, вызванных соматическими мозаичными мутациями в гене PIK3CA (каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы) и характеризующихся избыточным разрастанием тканей (овергроусом) и мальформациями.

PROS объединяет ряд нозологий, которые классифицируются как синдромальные (с вовлечением нескольких систем органов) или изолированные (локальный избыточный рост тканей).

Синдромальные формы включают:

Изолированные формы включают:

Венозные мальформации на передней поверхности шеи и грудной клетки (пациент 1 с PROS)

Венозная мальформация кожной части нижней губы и микрокистозная лимфатическая мальформация языка (пациент 1 с PROS)

Смешанная капиллярно-лимфатическо-венозная мальформация

Липоматозный избыточный рост

Деформация стопы по типу «сандалевидной щели» (пациент 2 с PROS)

Капиллярная мальформация и эпидермальный невус (пациент 2 с PROS)

Кто входит в группу риска развития спектра PROS?

PIK3CA-ассоциированный спектр избыточного роста считается редкой патологией, однако точные показатели общемировой заболеваемости и распространенности остаются не до конца установленными. Истинное число случаев, вероятно, занижено из-за широкой фенотипической вариабельности.

PROS манифестирует при рождении или в раннем грудном и детском возрасте и не имеет половой предрасположенности. Заболевания спектра PROS не считаются наследуемыми, так как обычно они вызваны соматическими мутациями. Тем не менее, описаны единичные случаи патогенных герминативных вариантов в гене PIK3CA.

Каковы причины возникновения спектра PROS?

PIK3CA-ассоциированный спектр избыточного роста возникает в результате мутаций с приобретением функции (gain-of-function) в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую субъединицу фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Данные мутации приводят к гиперактивации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, регулирующего рост клеток, их пролиферацию, выживаемость, метаболизм и синтез белка.

Фенотипическая гетерогенность спектра PROS зависит от конкретного варианта гена PIK3CA, пораженных клеточных линий и времени возникновения мутации в процессе эмбриогенеза.

Каковы клинические проявления спектра PROS?

Клинические симптомы заболеваний спектра PROS существенно различаются в зависимости от вовлеченных органов и тканей.

PROS характеризуется асимметричным избыточным разрастанием сосудистой, фиброадипозной, мышечно-скелетной и/или нервной ткани. Наиболее часто поражаются головной мозг, конечности, туловище или лицо; признаки, как правило, выявляются уже при рождении или формируются в раннем детстве.

Кожные проявления могут включать:

Внекожные проявления могут включать:

  • Скелетные деформации: макродактилия, синдактилия, полидактилия, сколиоз, деформация по типу «сандалевидной щели» и разница в длине конечностей
  • Аномалии внутренних органов: гипоплазия/аплазия почек, гидронефроз, кисты яичников, кисты яичек/гидроцеле
  • Аномалии центральной нервной системы: мегалэнцефалия, гидроцефалия, утолщение мозолистого тела и мальформация Киари.

Зависят ли клинические признаки от фототипа кожи?

Особенности клинической картины заболеваний спектра PROS у пациентов с различными типами кожи изучены недостаточно.

Каковы осложнения спектра PROS?

Осложнения определяются размером и анатомической локализацией очагов поражения и могут включать:

  • Нарушения подвижности вследствие разницы в длине конечностей и скелетных деформаций
  • Неврологические расстройства: задержка интеллектуального и физического развития, эмоциональные и поведенческие нарушения, эпилепсия, сенсомоторный дефицит, миелопатия
  • Компрессия анатомических структур, прилегающих к зоне избыточного роста
  • Лимфедема на фоне сосудистых пороков развития
  • Эндокринопатии: гипогликемия, дефицит гормона роста, гипотиреоз
  • Повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Также возможно незначительное повышение риска развития опухоли Вильмса (нефробластомы).

Как диагностируется спектр PROS?

Диагноз подтверждается обнаружением соматического варианта в гене PIK3CA при генетическом тестировании (преимущественно исследуется ДНК из пораженных тканей).

Заподозрить спектр PROS следует при наличии следующих признаков:

  • Врожденный характер изменений или их манифестация в раннем детстве
  • Отягощенный семейный анамнез отсутствует
  • Клинические признаки, соответствующие критериям категории A или B:
    • Категория A. Синдромальные признаки спектра (два или более из следующих):
    • Категория B. Изолированные формы:
      • Изолированная лимфатическая мальформация
      • Изолированная макродактилия или гипертрофия конечности/кисти/стопы
      • Избыточное разрастание жировой ткани туловища
      • Гемимегалэнцефалия, диспластическая мегалэнцефалия или фокальная корковая дисплазия
      • Эпидермальные невусы
      • Себорейный кератоз
      • Доброкачественный лихеноидный кератоз

Методы лучевой диагностики (например, ультразвуковая допплерография и магнитно-резонансная томография) помогают верифицировать диагноз, определяя характер гипертрофии и мальформаций.

С чем проводят дифференциальный диагноз?

Каково лечение при синдромах спектра PROS?

Радикального этиотропного излечения заболеваний спектра PROS не существует. Терапия направлена на контроль симптомов и предотвращение осложнений. Оптимальный подход требует мультидисциплинарного ведения пациентов, особенно при комплексных формах с полиорганным поражением.

Общие мероприятия

  • Регулярное наблюдение у профильных специалистов и мониторинг состояния
  • Лечебная физкультура и эрготерапия при двигательных или функциональных нарушениях

Специализированные методы

Сосудистые мальформации и эпидермальные невусы могут подвергаться следующим видам лечения:

Таргетные препараты, воздействующие на ключевые сигнальные пути при PROS:

  • Алпелисиб:
    • Селективный ингибитор PI3Kα
    • Одобрен FDA для лечения тяжелых проявлений PROS у пациентов в возрасте от 2 лет и старше
  • Пероральный сиролимус:
    • Ингибирует путь mTOR — ключевое нисходящее звено сигнального каскада, активируемое при мутациях в PIK3CA
    • Применяется off-label при заболеваниях спектра PROS.

Другие вмешательства могут включать:

  • Циторедуктивные (дебулкинг) операции при массивном разрастании мягких тканей
  • Ортопедические вмешательства при деформациях скелета (например, при сколиозе или асимметричной гипертрофии конечностей)
  • Нейрохирургические операции при интракраниальных осложнениях
  • Терапию гормоном роста при выявлении эндокринного дефицита.

Существует ли профилактика спектра PROS?

Методов профилактики спектра PROS не существует. Медико-генетическое консультирование перед деторождением обычно не требуется, поскольку данная патология не наследуется и является результатом постзиготического соматического мутагенеза.

Каков прогноз при спектре PROS?

Прогноз для пациентов с PIK3CA-ассоциированным спектром избыточного роста крайне вариабелен и зависит от характера и тяжести гиперпластических изменений.

Несмотря на то что своевременная терапия улучшает функциональные исходы, тяжелые случаи с компрессией или вовлечением жизненно важных органов имеют менее благоприятный прогноз. В редких ситуациях могут возникать жизнеугрожающие осложнения. Большинству пациентов требуется пожизненное диспансерное наблюдение и симптоматическое лечение.

Список литературы

  • ISSVA classification for vascular anomalies. issva.org. Updated May, 2018. Accessed December 2, 2024. issva.org/UserFiles/file/ISSVA-Classification-2018.pdf
  • Mirzaa G, Graham JM Jr, Keppler-Noreuil K. PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Updated April 6, 2023. Book
  • Hughes M, Hao M, Luu M. PIK3CA vascular overgrowth syndromes: an update. Curr Opin Pediatr. 2020;32(4):539-546. doi:10.1097/MOP.0000000000000923. Journal
  • Iriarte Fuster A, Cerdà Serra P, Riera-Mestre A. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): new insight in known diseases. Síndromes de sobrecrecimiento relacionados con PIK3CA (PROS): Conocimiento nuevo de enfermedades conocidas. Med Clin (Barc). 2021;157(10):483-488. doi:10.1016/j.medcli.2021.03.036. Journal
  • Venot Q, Blanc T, Rabia SH, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome Nature. 2018;558(7711):540-546. doi:10.1038/s41586-018-0217-9. Journal
  • Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, et al. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet A. 2014;164A(7):1713-1733. doi:10.1002/ajmg.a.36552. Journal
  • Douzgou S, Rawson M, Baselga E, et al. A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement. Clin Genet. 2022;101(1):32-47. doi:10.1111/cge.14027. Journal
  • Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287-295. doi:10.1002/ajmg.a.36836. Journal
  • Cottrell CE, Bender NR, Zimmermann MT, et al. Somatic PIK3R1 variation as a cause of vascular malformations and overgrowth. Genet Med. 2021;23(10):1882-1888. doi:10.1038/s41436-021-01211-z. Journal
  • Do YS, Kim YW, Lee BB, et al. Congenital Vascular Malformations: A Comprehensive Review of Current Management. Springer. 2017. doi.org/10.1007/978-3-662-46709-1. Journal

Статьи на DermNet

Другие полезные ресурсы