Что такое ингибиторы янус-киназ?

Ингибиторы янус-киназ (JAK), также называемые джакинибами (jakinibs) или JAKi, представляют собой малые молекулы, блокирующие сигнальный каскад JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription — преобразователь сигнала и активатор транскрипции), участвующий в патогенезе многих иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (ИВЗ).

Для чего применяются ингибиторы янус-киназ?

Ингибиторы янус-киназ продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность при широком спектре иммуноопосредованных состояний.

Ингибиторы JAK также успешно применяются при заболеваниях, ассоциированных с мутациями генов JAK, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз.

Недерматологические показания к применению ингибиторов янус-киназ

Дерматологические показания к применению ингибиторов янус-киназ

Ингибиторы янус-киназ одобрены к применению или в настоящее время находятся на стадии клинических исследований по следующим показаниям:

Показание

Одобрено к применению

На стадии исследований

Атопический дерматит

Гнездная алопеция

Витилиго

Бляшечный псориаз

Хроническая экзема кистей

Дерматомиозит

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Гнойный гидраденит

Красный плоский лишай / фолликулярная форма красного плоского лишая

Системная красная волчанка / дискоидная красная волчанка

Гранулематозные заболевания, включая саркоидоз, кольцевидную гранулему, липоидный некробиоз

Отдельные клинические случаи или небольшие серии наблюдений сообщают об ответе на ингибиторы JAK при следующих патологиях:

История регистрации и перспективы развития

Тофацитиниб получил одобрение FDA для лечения ревматоидного артрита в 2012 году, а в 2017–2018 годах — также для терапии псориатического артрита и язвенного колита. Препарат применяется off-label при псориазе и в настоящее время исследуется при лечении ряда дерматологических заболеваний, включая атопический дерматит и витилиго.

Руксолитиниб был одобрен TGA в Австралии в 2013 году для лечения миелофиброза. Позднее он получил одобрение FDA для топического лечения легкого и среднетяжелого атопического дерматита (2021) и несегментарного витилиго у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше (2022).

Барицитиниб был зарегистрирован TGA в Австралии в 2018 году для лечения ревматоидного артрита, а в 2021 году — для терапии среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита. Одобрение по данному показанию также было получено в Европейском союзе и Японии.

Упадацитиниб был одобрен Medsafe в Новой Зеландии (2021) и FDA (2022) для лечения среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита. Пероральные аброцитиниб и упадацитиниб были зарегистрированы для применения при атопической экземе в США и Европе в 2023 году.

В 2020 году крем с делгоцитинибом был одобрен в Японии для лечения атопического дерматита у взрослых. В 2024 году он получил одобрение в Европе для лечения среднетяжелой и тяжелой хронической экземы кистей, а в 2025 году последовало одобрение FDA.

Каковы противопоказания и меры предосторожности при приеме ингибиторов янус-киназ?

Противопоказания

  • Активные тяжелые инфекции, включая активный туберкулез
  • Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата
  • Лимфопения, нейтропения или анемия: абсолютное число лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л; абсолютное число нейтрофилов <1 × 10⁹/л; концентрация гемоглобина <80 г/л
  • Одновременный прием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП, например, адалимумаба, этанерцепта, ритуксимаба) или других мощных иммуносупрессивных средств (например, азатиоприна, циклоспорина, такролимуса) — из-за отсутствия данных по безопасности
  • Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда — Пью) — отсутствие данных по безопасности
  • Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) — отсутствие данных по безопасности
  • Период грудного вскармливания — отсутствие данных по безопасности
  • Беременность — существует повышенный риск неблагоприятных исходов для плода (мертворождение, самопроизвольный аборт, эктопическая беременность) у матерей, принимавших пероральные JAKi, по сравнению с биологическими препаратами. Женщинам с детородным потенциалом рекомендована надежная контрацепция.

Меры предосторожности

  • Возраст старше 65 лет
  • Текущие или перенесенные злокачественные новообразования в анамнезе
  • Факторы риска развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений
  • Почечная недостаточность — может потребоваться коррекция дозы при умеренном (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) или тяжелом нарушении функции почек (рСКФ 15–30 мл/мин/1,73 м²); см. инструкции к конкретным препаратам.

Подробнее об ингибиторах янус-киназ

Семейство янус-киназ включает четыре внутриклеточных тирозинкиназы: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). Янус-киназы связаны с трансмембранными рецепторами цитокинов и активируются при связывании рецепторов с цитокинами и факторами роста.

После активации JAK фосфорилируют трансмембранный цитокиновый рецептор, что приводит к активации цитоплазматических белков STAT. Затем молекулы STAT транслоцируются в ядро клетки и регулируют транскрипцию генов. Донором фосфатной группы выступает АТФ, причем каждая из киназ семейства JAK и TYK связывается с АТФ через пространственно различающиеся «карманы». Гиперактивация сигнального пути JAK/STAT может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний и неопластических процессов.

Ингибиторы JAK (JAKi) классифицируются по степени их селективности к определенным изоформам JAK:

Доступность различных ингибиторов JAK варьирует в зависимости от страны и региона.

Сигнальные пути ингибиторов янус-киназ

 

Иллюстрация из: Singh R, Heron CE, Ghamrawi RI, Strowd LC, Feldman SR. Emerging role of Janus kinase inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. Immunotargets Ther. 2020;9:255-72. doi:10.2147/ITT.S229667

Каковы преимущества ингибиторов янус-киназ?

Поскольку ингибиторы янус-киназ относятся к малым молекулам, их можно применять топически (местно) или перорально — в отличие от генно-инженерных биологических препаратов, требующих инъекционного введения. Кроме того, они значительно дешевле в производстве, чем биологические препараты, так как производятся путем прямого химического синтеза без сложных биотехнологических процессов.

Согласно данным прямых сравнительных исследований и метаанализов, JAK-ингибиторы демонстрируют более быстрое начало действия по сравнению с биологическими препаратами при терапии атопического дерматита.

Каковы недостатки ингибиторов янус-киназ?

Ингибиторы янус-киназ могут блокировать передачу сигналов сразу от множества цитокиновых рецепторов, а не избирательно от одного белка-мишени, что сопряжено с риском развития более широкого спектра нежелательных явлений.

При целом ряде дерматологических нозологий, таких как гнездная алопеция, витилиго и псориаз, клинические исследования показали высокую частоту быстрого рецидивирования после отмены препарата.

Каковы побочные эффекты и риски применения ингибиторов янус-киназ?

К распространенным нежелательным реакциям при приеме ингибиторов JAK относятся:

Инфекционные осложнения

Вследствие иммуномодулирующего действия ингибиторы янус-киназ повышают восприимчивость к тяжелым бактериальным, грибковым, микобактериальным и вирусным инфекциям. Перед инициацией терапии JAK-ингибиторами обязателен скрининг на туберкулез, вирусные гепатиты B и C, а также ВИЧ-инфекцию.

Часто наблюдается реактивация вирусов герпеса; пациентам рекомендуется пройти вакцинацию против опоясывающего герпеса (рекомбинантной вакциной) до начала терапии JAKi. Пациентам с частыми рецидивами герпесвирусной инфекции может быть назначена превентивная противовирусная терапия.

Рекомендации по вакцинации:

  • Завершить плановую вакцинацию до начала терапии JAKi, включая инактивированную пневмококковую вакцину и ежегодную вакцинацию против гриппа.
  • Избегать применения живых вакцин во время или непосредственно перед началом лечения (например, корь-краснуха-паротит, вакцина против брюшного тифа, БЦЖ, желтая лихорадка, ветряная оспа, ротавирус и японский энцефалит).

См. также: Вакцинация дерматологических пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии.

При развитии признаков или симптомов тяжелой инфекции прием JAK-ингибитора следует немедленно приостановить до купирования инфекционного процесса.

Дислипидемия

Применение ингибиторов JAK ассоциировано с повышением показателей липидного профиля (общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и триглицериды) в течение первых 12 недель терапии; в дальнейшем уровень липидов обычно стабилизируется. Коррекция дислипидемии проводится в соответствии с клиническими рекомендациями.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)

В клинической литературе содержатся неоднозначные данные о связи JAK-ингибиторов с повышенным риском MACE (комбинированная конечная точка: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин).

Прием тофацитиниба ассоциировался с более высоким риском MACE по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) при лечении ревматоидного артрита у пациентов в возрасте ≥50 лет. Однако данное повышение риска наблюдалось преимущественно у лиц в возрасте ≥65 лет и пациентов с сопутствующими факторами риска (атеросклеротическое поражение сосудов, длительный стаж курения).

Несмотря на то что для барицитиниба и упадацитиниба подобных исходов в полной мере зарегистрировано не было, регуляторные органы (FDA) сочли риски недостаточно изученными и выпустили предупреждение в черной рамке («black box warning») для всей фармакологической группы из-за сходства механизмов действия.

Злокачественные новообразования

Взаимосвязь между терапией JAKi и онкогенезом (например, развитием Т-клеточных лимфом кожи) продолжает изучаться, на данный момент результаты остаются противоречивыми.

Так, метаанализ 2023 года выявил увеличение риска развития злокачественных новообразований на фоне приема JAK-ингибиторов по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли, однако повышенного риска не обнаружено при сравнении с плацебо или метотрексатом.

Было показано, что применение тофацитиниба сопряжено с более высокой частотой развития опухолевых процессов по сравнению с ингибиторами ФНО у пациентов с ревматоидным артритом старше 50 лет, имеющих хотя бы один сердечно-сосудистый фактор риска. Регуляторный орган Австралии (TGA) предупреждает, что высокие дозы (10 мг 2 раза в сутки) следует применять с осторожностью у пациентов с немеланомным раком кожи.

Тромбоэмболические осложнения

Некоторые ингибиторы JAK могут ассоциироваться с повышенным риском артериальных и венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в особенности тофацитиниб и барицитиниб.

Гематологические нарушения

Терапия JAK-ингибиторами может приводить к развитию лимфопении, нейтропении и анемии. Эти явления чаще развиваются при использовании неселективных препаратов группы.

Лечение следует временно приостановить, если у пациента абсолютное число лимфоцитов снижается <0,5 × 10⁹/л, абсолютное число нейтрофилов <1 × 10⁹/л или концентрация гемоглобина опускается <80 г/л. Терапия может быть возобновлена после восстановления показателей выше указанных пороговых значений.