Что такое тофацитиниб?

Тофацитиниб (оригинальный препарат «Яквинус» [Xeljanz], Xeljanz XR®) представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор янус-киназ (JAK) 1 и 3 типов, применяемый для лечения псориатического артрита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита) и анкилозирующего спондилоартрита.

Ферменты семейства JAK активируются в ответ на взаимодействие внеклеточных факторов роста и цитокинов со специфическими рецепторами, что запускает фосфорилирование и активацию белков-трансдукторов сигналов и активаторов транскрипции (STAT). Белки STAT регулируют экспрессию генов и ключевые внутриклеточные процессы. Сигнальный путь JAK-STAT играет критическую роль в регуляции кроветворения и иммунного ответа.

Для чего применяется тофацитиниб?

Тофацитиниб одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и рядом других регуляторов для следующих категорий пациентов:

Применение вне зарегистрированных показаний (off-label) включает:

  • Псориаз (вульгарный бляшечный псориаз);
  • Тяжелое течение инфекции COVID-19 у госпитализированных пациентов (купирование гипервоспаления / «цитокинового шторма»).

Пероральная форма тофацитиниба также активно исследуется при терапии следующих заболеваний:

Топическая форма тофацитиниба находится на стадии клинических исследований для лечения:

  • Атопического дерматита;
  • Витилиго.

Доказательная база в дерматологии

Гнездная алопеция: Метаанализ 30 исследований, охвативший 289 пациентов с тяжелой формой гнездной алопеции (включая тотальную и универсальную формы), продемонстрировал клинический ответ на терапию пероральным тофацитинибом у 72% пациентов (частичный рерост волос — у 21%), при этом средний срок до полного восстановления волосяного покрова составлял 6 месяцев. Отмена препарата сопровождалась высокой частотой рецидивов. Топический тофацитиниб показал значительно более низкую эффективность.

Дерматомиозит: Пероральный тофацитиниб обеспечил выраженный регресс кожных проявлений при амиопатическом MDA5-позитивном дерматомиозите, а также улучшил показатели 6-месячной выживаемости у пациентов с ассоциированным быстропрогрессирующим интерстициальным поражением легких.

Витилиго: В небольшом пилотном исследовании на 10 пациентах с витилиго системный прием тофацитиниба способствовал репигментации, однако для достижения терапевтического эффекта требовалось сопутствующее воздействие фототерапии (узкополосного УФ-B).

Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказания и предостережения:

  • Не применять при наличии активных тяжелых инфекций. Необходима особая осторожность при назначении препарата пациентам с хроническими, рецидивирующими инфекциями или контактом с больными туберкулезом в анамнезе, поскольку тофацитиниб повышает риск оппортунистических инфекций, способных приводить к госпитализации и летальному исходу.
  • Тщательно оценивать соотношение пользы и риска у пациентов с повышенным риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, при дивертикулите в анамнезе).
  • Исключить введение живых аттенуированных вакцин в период лечения. Вакцинация должна быть проведена заблаговременно до инициации терапии (см. также: Вакцинация дерматологических пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию).
  • Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд — Пью).
  • Категория действия на плод по FDA — C: в исследованиях на крысах и кроликах зарегистрированы эмбриотоксические и тератогенные эффекты.
  • Грудное вскармливание на период применения препарата рекомендуется прекратить.

Режим дозирования и способ применения

Дозирование

Тофацитиниб выпускается в форме таблеток с немедленным высвобождением (IR), таблеток с пролонгированным высвобождением (ER/XR) и раствора для приема внутрь с концентрацией 1 мг/мл.

  • Псориаз (off-label): по 5–10 мг (таблетки IR) 2 раза в сутки.
  • Псориатический артрит (в комбинации со стандартными синтетическими БПВП): по 5 мг (таблетки IR) 2 раза в сутки или 11 мг (таблетки ER) 1 раз в сутки.
  • Полиартикулярный курс ювенильного артрита: доза рассчитывается индивидуально в зависимости от массы тела ребенка.

Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, а также с умеренной печеночной недостаточностью требуется редукция дозы в два раза. Применение при тяжелой печеночной недостаточности противопоказано.

Хранение и правила приема

Препарат хранят при комнатной температуре в плотно закрытой упаковке. Вскрытый флакон с раствором для приема внутрь годен к применению в течение 60 дней.

Таблетки принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Таблетки с пролонгированным высвобождением необходимо проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая. Для дозирования раствора используют специальный шприц-дозатор с адаптером.

Преимущества тофацитиниба

  • Быстро уменьшает клинические проявления и выраженность симптомов суставного синдрома при артритах, анкилозирующем спондилите и воспаления при язвенном колите.
  • Существенно повышает качество жизни, связанное со здоровьем.
  • Эффективен у пациентов с неадекватным ответом или вторичной резистентностью к ингибиторам ФНО-альфа.

Недостатки и особенности применения

  • Необходимость регулярного лабораторного мониторинга: регулярный контроль абсолютного числа лимфоцитов, нейтрофилов, уровня гемоглобина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и липидного профиля.
  • Риск миелосупрессии:
    • Терапию полностью отменяют при снижении абсолютного числа лимфоцитов <500 клеток/мкл, абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <500 клеток/мкл или гемоглобина <80 г/л.
    • Терапию временно приостанавливают при стойком значении АЧН в пределах 500–1000 клеток/мкл до восстановления показателей.
  • Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может снижать клинический ответ, а с ингибиторами CYP3A4 — требовать уменьшения дозы тофацитиниба.
  • Особое предостережение регуляторных органов в отношении риска злокачественных новообразований, тромбоэмболических осложнений и тяжелых кардиоваскулярных событий на фоне приема системных ингибиторов JAK.

Побочные эффекты и риски

Частые нежелательные реакции:

  • Повышение восприимчивости к инфекциям (инфекции верхних дыхательных путей, реактивация вируса простого герпеса и Herpes zoster [опоясывающий лишай], инфекции мочевыводящих путей);
  • Диспепсические расстройства: диарея, тошнота, гастрит;
  • Головная боль;
  • Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гиперхолестеринемия.

Редкие и жизнеугрожающие реакции:

  • Сердечно-сосудистые катастрофы: инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт) и внезапная сердечная смерть (преимущественно у пациентов старше 50 лет с сердечно-сосудистыми факторами риска и курением в анамнезе);
  • Венозные тромбоэмболии: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен;
  • Злокачественные новообразования (включая лимфомы и немеланомный рак кожи);
  • Реактивация вирусных гепатитов B и C.

Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является главным источником информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением ознакомьтесь с актуальной утвержденной инструкцией в вашей стране.

Библиография

  • Bissonnette R, Papp KA, Poulin Y, et al. Topical tofacitinib for atopic dermatitis: a phase IIa randomized trial. Br J Dermatol. Nov;175(5):902–911. doi: 10.1111/bjd.14871. Journal
  • Cada DJ, Demaris K, Levien TL, et al. Tofacitinib. Hosp Pharm. 2013;48(5):413–424. doi: 10.1310/hpj4805-413. Journal
  • Damsky W, Wang A, Kim DJ, et al. Inhibition of type 1 immunity with tofacitinib is associated with marked improvement in longstanding sarcoidosis. Nat Commun. 2022;13(1):3140. doi: 10.1038/s41467-022-30615-x. Journal
  • Damsky W, Wang A, Olamiju B, et al. Treatment of severe lichen planus with the JAK inhibitor tofacitinib. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jun;145(6):1708–1710.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2020.01.031. Journal
  • Ferreira SB, Ferreira RB, Scheinberg MA. Atopic dermatitis: Tofacitinib, an option for refractory disease. Clin Case Rep. 2020; 8(12):3244–3247. doi: 10.1002/ccr3.3325. Journal
  • Liu LY, Craiglow BG, King BA. Tofacitinib 2% ointment, a topical Janus kinase inhibitor, for the treatment of alopecia areata: A pilot study of 10 patients. Am Acad Dermatol. 2018;78(2):403–404.e1. doi: 10.1016/j.jaad.2017.10.043. Journal
  • Paik JJ, Casciola-Rosen L, Yusup Shin J, et al. Study of Tofacitinib in Refractory Dermatomyositis: An Open-Label Pilot Study of Ten Patients. Arthritis Rheumatol. 2021 May;73(5):858–65. doi: 10.1002/art.41602. Journal
  • Phan K, Sebaratnam DF. JAK inhibitors for alopecia areata: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(5):850–6. doi:10.1111/jdv.15489. PubMed
  • Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017;376(18):1723–1736. doi: 10.1056/NEJMoa1606910. Journal
  • Searle T, Al-Niaimi F, Ali FR. Vitiligo: an update on systemic treatments. Clin Exp Dermatol. 2021;46(2):248–258. doi: 10.1111/ced.14435. Journal
  • Yan D, Fan H, Chen M, et al. The efficacy and safety of JAK inhibitors for alopecia areata: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. 2022;13:950450. eCollection 2022. doi: 10.3389/fphar.2022.950450. Journal

Дополнительные материалы на DermNet