Руксолитиниб

Что такое руксолитиниб?

Руксолитиниб — селективный ингибитор тирозинкиназ семейства янус-киназ (JAK1 и JAK2), доступный в пероральной (Джакави / Jakafi™) и топической (Опзелура / Opzelura™) лекарственных формах.

Препарат применяется для лечения миелофиброза, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а в дерматологии — для терапии атопического дерматита и несегментарного витилиго.

Очаг витилиго в области лодыжки, подходящий для терапии кремом с руксолитинибом

Для чего применяется руксолитиниб?

Пероральный руксолитиниб одобрен для лечения следующих состояний:

• Миелофиброз промежуточного или высокого риска (первичный или развившийся на фоне истинной полицитемии либо эссенциальной тромбоцитемии);
• Стероидорезистентная острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Топический руксолитиниб (крем) одобрен для лечения следующих дерматозов у взрослых и детей в возрасте ≥12 лет:

• Атопический дерматит (экзема) легкой и средней степени тяжести;
• Несегментарное витилиго.

Другие потенциальные показания, находящиеся на стадии клинических исследований:

• Гнездная алопеция;
• Псориаз;
• Дерматомиозит;
• Красный плоский лишай;
• Гнойный гидраденит.

Каков механизм действия руксолитиниба?

Янус-киназы (JAK) 1 и 2 являются медиаторами передачи сигналов цитокинов и факторов роста, играющих ключевую роль в гемопоэзе и функционировании иммунной системы. Ингибиторы янус-киназ подавляют активность этих провоспалительных сигнальных путей цитокинов, что обеспечивает терапевтический эффект при ряде иммуноопосредованных заболеваний, включая реакцию «трансплантат против хозяина», атопический дерматит и витилиго.

Меры предосторожности и противопоказания

Противопоказания

• Реакции гиперчувствительности к руксолитинибу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Тяжелые инфекции в активной фазе.

Предостережения при применении руксолитиниба

• Тяжелые, рецидивирующие или оппортунистические инфекции в анамнезе, а также контакт с больными туберкулезом (из-за повышенного риска манифестации инфекции);
• Курение в настоящее время или в анамнезе (в связи с риском развития злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых событий);
• Период грудного вскармливания (рекомендуется прекратить лактацию на время лечения).

Дополнительные меры предосторожности для перорального руксолитиниба:

• Перед началом терапии необходимо провести лабораторное обследование: развернутый общий анализ крови, биохимический анализ с оценкой функции почек и печени;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, азольные противогрибковые средства, эритромицин, иматиниб) требует более частого мониторинга показателей крови;
• Категория действия на плод по FDA — C: в исследованиях на крысах и кроликах высокие дозы для самок сопровождались неблагоприятными исходами эмбрионального развития;
• Избегать вакцинации живыми вакцинами во время курса терапии. Все плановые прививки должны быть сделаны до начала лечения. См. также: Вакцинация дерматологических пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Дополнительные меры предосторожности для топического руксолитиниба:

• Не наносить на площадь более 10% (при витилиго) или более 20% (при атопическом дерматите) площади поверхности тела (ППТ / BSA);
• Не превышать расход более 60 г крема в неделю или более 100 г за две недели;
• Препарат не предназначен для приема внутрь, интравагинального введения или использования в офтальмологии;
• Не рекомендуется комбинировать с другими ингибиторами янус-киназ, генно-инженерными биологическими препаратами или системными иммунодепрессантами (например, циклоспорином, азатиоприном);
• Степень риска при беременности до конца не определена.

Режим дозирования руксолитиниба

Рекомендуемая начальная доза пероральной формы:

• Острая реакция «трансплантат против хозяина»: 5 мг внутрь 2 раза в сутки;
• Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»: 10 мг внутрь 2 раза в сутки.

После шести месяцев успешной терапии возможно постепенное снижение дозы каждые 8 недель: с 10 мг 2 раза в сутки до 5 мг 2 раза в сутки, затем до 5 мг 1 раз в сутки.

Топический руксолитиниб выпускается в виде 1,5% крема. Рекомендуемый режим дозирования:

• Атопический дерматит: нанесение тонким слоем 2 раза в сутки на пораженные участки (не более 20% ППТ);
• Витилиго: нанесение тонким слоем 2 раза в сутки на депигментированные очаги (не более 10% ППТ).

Применение в особых клинических группах

Таблица 1. Дерматологическое применение и дозирование руксолитиниба у особых категорий пациентов

Каковы преимущества руксолитиниба?

Пероральный руксолитиниб

Таблица 2. Данные клинических исследований REACH1-3 по пероральному руксолитинибу при стероидорезистентной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)*

Топический руксолитиниб

Атопический дерматит:

• В рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы улучшение по шкале общей оценки исследователя (IGA) на 8-й неделе было значительно более выраженным в группе руксолитиниба по сравнению с группой плацебо (основы крема) у пациентов старше 12 лет;
• Успех лечения был достигнут у 39–50% пациентов в группе 0,75% крема руксолитиниба, у 51,3–53,8% пациентов в группе 1,5% крема и лишь у 7,6–15,1% в группе плацебо;
• Ответ носил дозозависимый характер; в группе 1,5% крема руксолитиниба отмечено быстрое купирование кожного зуда (уже в течение первых 12 часов после нанесения).

Витилиго:

• В рандомизированном исследовании II фазы улучшение индекса площади поражения витилиго на лице на ≥50% (F-VASI50) к 24-й неделе встречалось существенно чаще на фоне руксолитиниба, чем в группе плацебо (среди взрослых пациентов);
• Показателя F-VASI50 достигли 45–50% пациентов, наносивших 1,5% крем 1 раз в сутки (n = 30) или 2 раза в сутки (n = 33), по сравнению с 1/32 (3%) в группе основы крема.

Каковы недостатки и ограничения терапии руксолитинибом?

• Необходимость строгого лабораторного контроля, включая регулярные анализы крови (каждые 1–2 недели до стабилизации дозы системного руксолитиниба) и клинический мониторинг (сбор анамнеза, осмотр кожных покровов на предмет инфекций или малигнизации).

Побочные эффекты и риски

Нежелательные явления развиваются значительно чаще при пероральном приеме, чем при наружном использовании, и включают:

• Гематологические нарушения (дозозависимые): тромбоцитопения, анемия и нейтропения;
• Инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, микобактериальные или грибковые):
  • Цитомегаловирусная инфекция;
  • Инфекции кожи, например фолликулит;
  • Опоясывающий лишай (Herpes zoster);
  • Инфекции среднего уха (отит);
  • Назофарингит, бронхит или пневмония;
  • Туберкулез;
  • Инфекции мочевыводящих путей;
  • Сепсис.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта:
  • Тошнота, рвота, метеоризм, диарея или запор;
  • Повышение активности печеночных ферментов (чаще всего ГГТ, АЛТ, АСТ);
  • Повышение уровня липазы в сыворотке.
• Метаболические и сердечно-сосудистые нарушения:
  • Гиперхолестеринемия;
  • Увеличение массы тела;
  • Артериальная гипертензия.
• Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня сывороточного креатинина;
• Прочие реакции:
  • Местные реакции при топическом нанесении: эритема, жжение, зуд, крапивница или акнеподобные высыпания;
  • Экхимозы (синяки);
  • Ринорея или заложенность носа;
  • Головная боль;
  • Головокружение;
  • Нарушения сна;
  • Повышенная утомляемость.

К другим потенциально жизнеугрожающим побочным эффектам относятся:

• Немеланомные злокачественные опухоли кожи (например, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи или карцинома Меркеля);
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — редкая, но крайне тяжелая вирусная инфекция центральной нервной системы.

В крупном исследовании другого ингибитора янус-киназ, тофацитиниба, в сравнении с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-α) у пациентов с ревматоидным артритом была выявлена повышенная частота других злокачественных новообразований (в т.ч. лимфом), тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт).