Что такое рофлумиласт?

Рофлумиласт — это ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), применяемый для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бляшечного псориаза.

Для чего применяется рофлумиласт?

Пероральная форма рофлумиласта (Daliresp®) была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2011 году для лечения пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и рецидивирующими обострениями в анамнезе.

Топический крем рофлумиласта 0,3% (Zorvye™) был одобрен FDA в 2022 году для лечения бляшечного псориаза у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Это первый топический ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии псориаза.

В 2023 году FDA одобрило рофлумиласт в форме 0,3% пены для лечения себорейного дерматита у пациентов в возрасте от 9 лет и старше.

В 2024 году крем рофлумиласта 0,15% получил одобрение FDA для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте от 6 лет и старше. В 2025 году показания были расширены на детскую группу от 2 до 5 лет.

Еще один ингибитор ФДЭ-4, апремиласт, доступен для терапии псориаза в виде пероральных таблеток; а мазь с крисаборолом представляет собой топический ингибитор ФДЭ-4, одобренный для лечения атопического дерматита, при этом ведутся клинические испытания для оценки его эффективности и при псориазе.

Каков механизм действия рофлумиласта?

  • Рофлумиласт селективно ингибирует фермент фосфодиэстеразу-4 (ФДЭ-4).
    • ФДЭ-4 регулирует внутриклеточный гидролиз циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и участвует в формировании иммунного ответа на внеклеточные стимулы.
  • В коже, пораженной псориазом, выявляется повышенная активность ФДЭ-4.
  • Ингибируя ФДЭ-4, рофлумиласт повышает уровень внутриклеточного цАМФ и подавляет синтез медиаторов воспаления, ответственных за патологические изменения кожи при псориазе, таких как интерлейкин-17 (ИЛ-17), интерлейкин-23 (ИЛ-23), интерферон-гамма (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α).
    • Это приводит к подавлению воспалительного процесса в эпидермисе и пролиферации кератиноцитов, уменьшая эритему кожи, зуд, инфильтрацию и формирование бляшек.

Способ применения и дозы топического рофлумиласта

  • Наносить 0,3% крем рофлумиласта 1 раз в сутки на пораженные участки кожи при бляшечном псориазе; тщательно втирать до полного впитывания.
  • Препарат может применяться в интертригинозных зонах (при псориатическом поражении кожных складок).
  • Не предназначен для приема внутрь, а также для офтальмологического или интравагинального применения.
  • После нанесения крема необходимо вымыть руки (за исключением случаев, когда препарат наносится на очаги поражения кистей).
  • Хранить при комнатной температуре.

Фармакокинетика

  • Концентрации рофлумиласта и его активного метаболита рофлумиласта N-оксида определялись в плазме крови через 15 дней ежедневного применения 3–6,5 г 0,3% топического крема рофлумиласта у 22 из 24 пациентов.
  • Связывание с белками плазмы составляет около 99% для рофлумиласта и 97% для рофлумиласта N-оксида.
  • Метаболизируется посредством реакций I фазы (изоферменты цитохрома P450) и II фазы (конъюгация).
  • После наружного нанесения средний период полувыведения составляет 4 дня для рофлумиласта и 4,6 дня для рофлумиласта N-оксида.

Каковы преимущества топического рофлумиласта?

Установлено, что топический рофлумиласт уменьшает выраженность клинических проявлений псориаза уже через ≥2 недели применения.

Данные клинических исследований III фазы с участием 881 пациента продемонстрировали, что ежедневное применение 0,3% крема рофлумиласта приводило к статистически значимому регрессу псориатических высыпаний по сравнению с основой крема (плацебо) (Lebwohl et al, 2022).

В частности, через 8 недель терапии были зафиксированы следующие результаты:

  • Улучшение на ≥2 балла (по 4-балльной шкале) по общей статической оценке исследователя (IGA): 37,5–42,4% в группе рофлумиласта по сравнению с 6,1–6,9% в группе плацебо.
  • Достижение PASI 75 (снижение индекса площади и тяжести псориаза на 75%): 39,0–41,6% для рофлумиласта против 5,3–7,6% для основы крема.
  • Снижение балла числовой рейтинговой шкалы оценки наиболее интенсивного зуда (WI-NRS) на ≥4 пункта: приблизительно у 67,5–69,4% пациентов на фоне рофлумиласта против 26,8–35,6% на фоне основы крема.

52-недельное многоцентровое открытое исследование показало, что эффективность и хорошая переносимость препарата сохранялись на протяжении года ежедневного применения, без выявления новых сигналов безопасности и с низкой частотой отмены терапии из-за неэффективности или нежелательных явлений (Stein Gold et al, 2021).

На сегодняшний день прямых сравнительных исследований с другими стандартными средствами наружной терапии псориаза (такими как кальципотриол, топические глюкокортикостероиды, каменноугольный деготь или дитранол) не проводилось.

Побочные эффекты и риски применения рофлумиласта

Топический рофлумиласт обычно хорошо переносится пациентами.

Частота зарегистрированных побочных эффектов невелика; к ним относятся:

  • Реакции в месте нанесения (например, жжение, покалывание)
  • Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея)
  • Назофарингит
  • Головная боль
  • Бессонница
  • Повышение артериального давления
  • Инфекции мочевыводящих путей.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения при беременности и грудном вскармливании не установлена. По состоянию на 2022 год клинических исследований перорального или наружного рофлумиласта у беременных и кормящих женщин не проводилось.

Беременность

  • Данные исследований на животных: воздействие перорального рофлумиласта в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) до 3 раз в период органогенеза, не приводило к увеличению частоты структурных аномалий развития плода у крыс и кроликов; однако при экспозиции, превышающей MRHD в 3–5 раз, наблюдалось увеличение частоты постимплантационной гибели плодов и мертворождений.
  • Применение препарата во время родовой деятельности производителем не рекомендуется.

Грудное вскармливание

  • В исследованиях на животных показано, что рофлумиласт и/или его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс, поэтому существует высокая вероятность их проникновения и в грудное молоко человека.
  • Следует избегать нанесения препарата непосредственно на область сосков и предотвращать прямой контакт младенца с обработанными участками кожи.

Применение в гериатрической практике

  • Согласно имеющимся данным, коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
  • В ходе клинических исследований различий в показателях эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми субъектами выявлено не было.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение со следующими препаратами может увеличивать системную экспозицию рофлумиласта и, следовательно, повышать риск нежелательных реакций (следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска при совместном назначении):

  • Мощные ингибиторы CYP3A4 или одновременные ингибиторы CYP3A4 / CYP1A2 (например, эритромицин, кетоконазол и рифампицин)
  • Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие гестоден или этинилэстрадиол.

Специальных исследований межлекарственного взаимодействия для топической формы на данный момент не проводилось.

Противопоказания к применению рофлумиласта

  • Гиперчувствительность к рофлумиласту или любому из вспомогательных компонентов препарата.
  • Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс B или C по шкале Чайлд — Пью).

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением и применением препаратов ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.