Что такое лимфома?

Лимфомы — это злокачественные опухоли, развивающиеся в лимфатической системе организма. Эти новообразования возникают в результате аномальной и неконтролируемой пролиферации B- и T-лимфоцитов в лимфатических узлах и других органах. Выделяют множество различных подтипов лимфом, которые подразделяют на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы (НХЛ).

Что такое лимфома Ходжкина?

Лимфома Ходжкина — это В-клеточная лимфома, патогномоничным маркером которой является наличие опухолевых клеток, называемых клетками Березовского — Рид — Штернберга [1]. Это крупные аномальные многоядерные лимфоциты, обнаруживаемые при гистологическом исследовании пораженных лимфатических узлов.

Клетка Березовского — Рид — Штернберга

 

Лимфома Ходжкина обычно манифестирует безболезненным увеличением поверхностных лимфатических узлов или случайно выявляемым объемным образованием при рентгенографии органов грудной клетки. В ряде случаев дебют заболевания сопровождается тяжелым генерализованным кожным зудом или кожными высыпаниями.

Классификация лимфомы Ходжкина

В соответствии с классификацией опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) выделяют два основных типа лимфомы Ходжкина [2]:

  • Классическая лимфома Ходжкина (около 95% случаев);
  • Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (около 5% случаев).

Классическая лимфома Ходжкина гистологически подразделяется на четыре варианта:

  • Нодулярный склероз;
  • Классический вариант, богатый лимфоцитами;
  • Смешанноклеточный вариант;
  • Вариант с лимфоидным истощением.

Кто входит в группу риска?

Лимфома Ходжкина относится к относительно редким заболеваниям и составляет примерно 0,6% от всех впервые диагностируемых злокачественных новообразований в развитых странах ежегодно.

  • В 2012 году во всем мире было зарегистрировано около 66 000 новых случаев лимфомы Ходжкина.
  • В Новой Зеландии данный диагноз ежегодно устанавливается примерно 75 пациентам [1].
  • Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в Северной Америке, а наиболее низкая — в Восточной Азии [3]. Такие различия между странами могут быть обусловлены разной распространенностью факторов риска, доступностью скрининга и диагностических методов.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина имеет два основных возрастных пика:

  • Чаще всего заболевание диагностируется у лиц молодого возраста от 15 до 35 лет, однако второй пик приходится на возраст старше 55 лет.
  • У пациентов моложе 35 лет наиболее часто встречается вариант нодулярного склероза [4].
  • В целом заболевание чаще регистрируется у мужчин, за исключением варианта нодулярного склероза, который преобладает среди женщин.

Причины развития лимфомы Ходжкина

Развитие заболевания инициируется соматическими мутациями в ДНК B-лимфоцитов. Данные генетические повреждения приводят к накоплению большого пула атипичных гипертрофированных B-клеток в лимфатической системе и их последующей диссеминации в другие органы. Точные триггеры этих мутаций остаются не до конца изученными.

Клинические проявления

Лимфома Ходжкина обычно берет начало в одном лимфатическом узле, после чего по лимфатическим путям распространяется на соседние группы лимфоузлов, а затем диссеминирует гематогенно в отдаленные органы и ткани [8,9]. Типичным первичным симптомом является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов (шейных, подмышечных или паховых) либо бессимптомное расширение средостения, выявляемое при рентгенографии органов грудной клетки.

У части пациентов наблюдаются неспецифические системные симптомы интоксикации (так называемые B-симптомы):

  • Лихорадка (нередко волнообразная);
  • Профузная ночная потливость;
  • Непреднамеренная потеря массы тела (более 10% за 6 месяцев);
  • Выраженная общая слабость, утомляемость.

Иногда клиническая картина отражает поражение конкретных висцеральных органов:

  • Желтуха и кожный зуд при поражении печени;
  • Тетания (мышечные спазмы) на фоне паранеопластической гиперкальциемии;
  • Слабость и одышка, обусловленные вторичной анемией;
  • Отечный синдром при вовлечении почек.

Кожные проявления лимфомы Ходжкина

Прямая опухолевая инфильтрация кожи (специфическое поражение)

  • Специфическое поражение кожи при лимфоме Ходжкина встречается казуистически редко.
  • Наиболее частая локализация — кожа передней грудной стенки.
  • Клинически проявляется дермальными папулами и бляшками.
  • Может представлять собой солитарный узел или конгломерат подкожных узлов.
  • Элементы склонны к изъязвлению.

Неспецифические кожные признаки (паранеоплазии)

К неспецифическим кожным проявлениям относятся:

  • Упорный генерализованный кожный зуд и множественные экскориации;
  • Приобретенный ихтиоз (выраженная ксеродермия);
  • Диффузная гиперпигментация кожных покровов;
  • Спонтанная рецидивирующая крапивница.

Экзематозные высыпания

  • Экземоподобные элементы могут носить паранеопластический характер:
    • Обычно они возникают непосредственно перед установлением диагноза или в момент выявления продвинутой стадии лимфомы Ходжкина с массивным системным поражением лимфоузлов.
    • Зудящие папулы, шелушащиеся или лихенифицированные бляшки чаще локализуются в зонах лимфооттока от пораженных лимфатических узлов.
    • Очаги могут импетигинизироваться вследствие вторичной стафилококковой инфекции.
    • Высыпания бывают солитарными, сгруппированными или, реже, генерализованными [10–12].

Кожные изменения при лимфоме Ходжкина

Инфицированная экзема

Инфицированная экзема

Экскориации

Диагностика заболевания

Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование — ключевые начальные этапы диагностики. Окончательный диагноз лимфомы Ходжкина подтверждается исключительно морфологически путем обнаружения диагностических клеток Березовского — Рид — Штернберга при патогистологическом исследовании биоптата лимфатического узла [8].

  • Развернутый общий анализ крови и маркеры воспаления (СОЭ, С-реактивный белок) необходимы для выявления цитопений и системной воспалительной активности.
  • Оценка лимфоузла предпочтительно проводится путем эксцизионной биопсии (тотальное удаление лимфатического узла); реже выполняются инцизионная или трепан-биопсия (core-биопсия).
  • При специфических узловых поражениях кожи информативна биопсия кожи. Патогистологическая картина при этом демонстрирует клетки Березовского — Рид — Штернберга в окружении реактивного полиморфного инфильтрата из малых лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов и плазматических клеток.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз лимфомы Ходжкина проводится со всеми состояниями, сопровождающимися лимфаденопатией и конституциональными симптомами (лихорадка, снижение массы тела) [12].

Неходжкинские лимфомы

  • Клинически дифференцировать НХЛ от лимфомы Ходжкина крайне трудно, решающим является патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование.
  • Лимфома Ходжкина распространяется преимущественно последовательно по анатомически смежным лимфатическим коллекторам, тогда как для НХЛ типично частое первичное экстранодальное поражение.
  • Пациенты с лимфомой Ходжкина, как правило, моложе больных НХЛ.

Другие злокачественные новообразования

  • Метастатическое поражение лимфатических узлов при различных солидных опухолях.
  • Опухоли головы и шеи часто метастазируют в шейные лимфатические узлы.
  • Рак молочной железы преимущественно дает метастазы в подмышечные лимфоузлы.
  • Единственный надежный метод дифференциации — гистологическое исследование ткани лимфоузла.

Инфекционный мононуклеоз

  • Увеличенные лимфатические узлы при инфекционном мононуклеозе, как правило, резко болезненны при пальпации.
  • Заболевание дебютирует с острого тонзиллофарингита.
  • Диагноз подтверждается картиной крови (атипичные мононуклеары) и серологическими маркерами активной ВЭБ-инфекции.

Реактивная лимфаденопатия

  • Увеличение лимфатических узлов может быть следствием неспецифических инфекционных или воспалительных процессов в дренируемой области.
  • Реактивные лимфоузлы обычно регрессируют в течение нескольких недель.
  • При сохранении лимфаденопатии более 4–6 недель показана биопсия для исключения онкогематологического процесса.

Лечение лимфомы Ходжкина

Современная тактика ведения пациентов с лимфомой Ходжкина включает [12]:

  • Полихимиотерапию;
  • Лучевую терапию;
  • Хирургическое лечение (вспомогательное, преимущественно с диагностической целью);
  • Комбинированные химиолучевые протоколы.

Химиотерапия проводится пероральными или внутривенными препаратами в соответствии со стадией и прогностической группой риска.

Лучевая терапия может применяться для консолидации ремиссии исходно пораженных зон, а также для изолированного воздействия на специфические очаги в коже. У беременных пациенток проведение лучевой терапии по возможности откладывают до родоразрешения во избежание тератогенного влияния на плод.

  • Среди других опций (особенно в первом триместре беременности) рассматриваются выжидательная тактика с тщательным мониторингом или монотерапия системными глюкокортикостероидами.
  • В программы терапии рецидивов и рефрактерных форм входят высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, применение конъюгатов моноклональных антител (брентуксимаб ведотин) и ингибиторов иммунных контрольных точек (ниволумаб, пембролизумаб).

Симптоматическое лечение неспецифических кожных реакций включает:

Прогноз

Лимфома Ходжкина относится к потенциально полностью излечимым злокачественным новообразованиям при условии своевременной диагностики и адекватной терапии. В последние десятилетия прогноз существенно улучшился: общая 5-летняя выживаемость превышает 80–90%.

Индивидуальный прогноз зависит от следующих факторов:

  • Наличие или отсутствие B-симптомов;
  • Возраст, пол и общее соматическое состояние пациента (ECOG);
  • Гистологический вариант лимфомы Ходжкина;
  • Клиническая стадия по Ann Arbor и распространенность процесса.

Специфическое поражение кожи обычно свидетельствует о IV (диссеминированной) стадии заболевания и ассоциировано с неблагоприятным прогнозом даже на фоне интенсивной полихимиотерапии [1].