Что такое вирус Эпштейна — Барр?

Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ, EBV), также известный как герпесвирус человека 4-го типа (ВГЧ-4, HHV-4), относится к восьми известным лимфотропным герпесвирусам [1].

  • ВЭБ чаще всего вызывает инфекционный мононуклеоз («железистую лихорадку»), который характеризуется лихорадкой, болью в горле и системной лимфаденопатией [2].
  • Большинство людей инфицируются ВЭБ в первые десятилетия жизни, при этом инфекция протекает бессимптомно [2,3]. После первичного инфицирования вирус персистирует латентно в B-лимфоцитах памяти и у большинства людей не приводит к тяжелым последствиям для здоровья [4].
  • В редких случаях ВЭБ способен потенцировать опухолевую трансформацию B-клеток и приводить к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Каков патогенез инфекции ВЭБ?

Патогенез ВЭБ-инфекции включает следующие последовательные этапы [2]:

  • Первоначально вирус инфицирует эпителий ротоглотки и слюнных желез, откуда происходит его активное выделение.
  • Затем вирус инфицирует близлежащие B-лимфоциты непосредственно в криптах миндалин либо после контакта с инфицированными эпителиальными клетками.
  • Циркулирующие инфицированные B-клетки диссеминируют гематогенным путем по всему организму.
  • Пролиферация инфицированных ВЭБ B-лимфоцитов приводит к увеличению лимфоидных органов, включая лимфатические узлы.
  • Инфицированные B-лимфоциты, в свою очередь, активируют и взаимодействуют с реактивными T-клетками.
  • Вирус передается от человека к человеку со слюной и оральными секретами.

Что представляют собой ВЭБ-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания?

Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр, встречаются редко; диагностические критерии включают:

  • Инфицирование одного или нескольких пулов лимфоидных клеток вирусом Эпштейна — Барр;
  • Бесконтрольную пролиферацию инфицированных лимфоидных клеток, приводящую к развитию доброкачественного процесса или злокачественного новообразования [5];
  • В число ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолей входят B-клеточные лимфомы, T-клеточные лимфомы, а также нелимфоидные неоплазии: рак носоглотки и рак желудка [2].

ВЭБ-ассоциированные лимфопролиферативные синдромы могут развиваться вследствие нарушения контроля латентной инфекции на фоне:

  • Инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД);
  • Других форм первичных и вторичных иммунодефицитов;
  • Иммуносупрессивной терапии после трансплантации солидных органов;
  • Возрастного иммунного увядания (иммуностарения) [4,6].

Как классифицируются ВЭБ-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания?

Классификация ВЭБ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний базируется на клеточной линии трансформированных лимфоцитов: B-, T- или естественные киллеры (NK-клетки) [7].

К ВЭБ-ассоциированным B-клеточным лимфопролиферативным заболеваниям относятся [7]:

  • Лимфома Беркитта;
  • Классическая лимфома Ходжкина;
  • Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ);
  • Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией;
  • Лимфопролиферативные заболевания других гистологических вариантов [7].

К ВЭБ-ассоциированным T- и NK-клеточным лимфопролиферативным заболеваниям относятся [7]:

  • Периферическая T-клеточная лимфома;
  • Хроническая активная ВЭБ-инфекция T- и NK-клеточного типа (с кожными и системными формами);
  • Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома;
  • Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип.

Прямая этиологическая роль ВЭБ наиболее доказана для двух последних нозологий [7].

Каковы кожные проявления ВЭБ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний?

Поражения кожи при ВЭБ-ассоциированных лимфопролиферативных процессах чаще всего возникают при инфицировании T- или NK-клеток. Специфические кожные манифестации наблюдаются при следующих заболеваниях:

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома

Согласно действующей классификации гемопоэтических и лимфоидных опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), экстранодальная NK/T-клеточная лимфома представляет собой редкую, но крайне агрессивную форму лимфомы [7]. У большинства пациентов дебют заболевания симулирует флегмону/целлюлит либо проявляется глубокими язвами в области лица [8].

Выделяют подтипы в зависимости от анатомической локализации [8]:

  • «Назальная» NK/T-клеточная лимфома: первично поражает верхние отделы дыхательного и пищеварительного тракта;
  • NK/T-клеточная лимфома «назального типа»: поражает кожу, мягкие ткани, желудочно-кишечный тракт и яички.

Если экстранодальная NK/T-клеточная лимфома манифестирует исключительно кожными элементами, ее классифицируют как первичную кожную экстранодальную NK/T-клеточную лимфому. Классическая назальная форма также может сопровождаться специфическими кожными метастазами [9].

Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа обычно проявляется узлами и бляшками, реже — изъязвлениями на коже живота и конечностей [10]. В ряде случаев данный вариант может протекать менее агрессивно и иметь более локализованный характер по сравнению с поражением носоглотки.

Диагностика экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы требует обязательного стадирования и включает [9]:

  • Фиброэндоскопию полости носа и носоглотки с биопсией подозрительных участков;
  • Трепанобиопсию костного мозга;
  • КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза (или ПЭТ-КТ);
  • Биопсию кожи из любого подозрительного очага.

Гистологически экстранодальная NK/T-клеточная лимфома характеризуется ВЭБ-позитивным полиморфным инфильтратом из атипичных цитотоксических лимфоидных клеток, сосудистой инвазией (ангиоцентризмом и ангиодеструкцией) и выраженными коагуляционными некрозами (см. подробнее раздел Патоморфология экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы назального типа).

Тактика лечения зависит от стадии процесса [9]:

  • Основой терапии является системная полихимиотерапия;
  • Лучевая терапия высокоэффективна у пациентов с I–II стадиями при локализации очага в полости носа;
  • Противовирусная терапия применяется при высокой вирусной нагрузке ВЭБ;
  • Рассматривается вопрос о выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
  • Проходят клинические испытания таргетные препараты на основе моноклональных антител.

ВЭБ-позитивная слизисто-кожная язва

ВЭБ-позитивная слизисто-кожная язва (EBV-MCU) была включена в классификацию ВОЗ в 2016 году. Это локализованное поражение, не затрагивающее регионарные лимфатические узлы, костный мозг, печень и селезенку. Клинически процесс проявляется резко отграниченной болезненной солитарной язвой на слизистой оболочке ротоглотки, коже или в желудочно-кишечном тракте; иногда сопровождается потерей веса [5].

Факторы риска развития EBV-MCU включают:

Патогенез EBV-MCU связан с угнетением T-клеточного звена иммунитета у пациентов на иммуносупрессии, что приводит к селективному клональному расширению ВЭБ-специфических T-лимфоцитов. Это провоцирует локальную ВЭБ-индуцированную лимфопролиферацию, поскольку иммунная система утрачивает способность удерживать вирус в латентном состоянии [11].

Диагностика EBV-MCU основана на патоморфологическом исследовании биоптата с обязательным иммуногистохимическим анализом (ИГХ) и реакцией гибридизации in situ (EBER). Системная вирусная нагрузка ВЭБ в крови обычно отрицательная. Микроскопически язвенный дефект представлен полиморфным инфильтратом из лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов и эозинофилов с наличием атипичных крупных B-клеточных бластов, напоминающих клетки Рид — Березовского — Штернберга. Из-за схожести гистологической картины с другими B-клеточными лимфомами возможны ошибочные диагнозы классической лимфомы Ходжкина или диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (ДВККЛ) [6].

Течение EBV-MCU обычно доброкачественное, рецидивирующее или волнообразное. Нередко наблюдается спонтанная ремиссия либо полное рубцевание язвы после снижения дозы иммунодепрессантов. Тем не менее описаны случаи персистирующего тяжелого течения, требующего активного лечения [3,11].

Методы лечения включают:

Лимфоматоидный гранулематоз

Лимфоматоидный гранулематоз — редкое системное заболевание, характеризующееся гиперпродукцией атипичных B-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ [12]. Клетки инфильтрируют сосудистую стенку и накапливаются в различных органах и тканях.

Клиническая картина зависит от органа-мишени:

  • При поражении легких возникают одышка, кашель и боль в грудной клетке;
  • Также процесс может вовлекать центральную нервную систему, почки, печень и кожу;
  • Часто присутствуют B-симптомы и симптомы интоксикации: общая слабость, лихорадка, прогрессирующая потеря массы тела.

Кожные проявления лимфоматоидного гранулематоза могут включать [12]:

  • Эритематозные пятна;
  • Папулы или бляшки;
  • Плотные дермальные или подкожные узлы;
  • Изъязвления.

Биопсия кожи при лимфоматоидном гранулематозе выявляет ангиоцентрический инфильтрат из атипичных ВЭБ-позитивных B-клеток на фоне полиморфной T-клеточной реакции, периваскулярное воспаление и очаги фибриноидного некроза [13]. Верификация диагноза по биопсии кожи бывает затруднена из-за неравномерного распределения диагностических трансформированных клеток.

Тактика лечения определяется степенью дифференцировки опухолевого инфильтрата (количеством ВЭБ-позитивных B-клеток) и выраженностью некроза [12]. При низких степенях злокачественности возможно спонтанное разрешение или стабилизация на фоне терапии интерфероном альфа-2b; при выраженной атипии требуется комбинированная химиотерапия в сочетании с ритуксимабом.

Плазмобластная лимфома

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) — редкий, крайне агрессивный вариант диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы [14]. Заболевание преимущественно ассоциировано с глубокой иммуносупрессией у ВИЧ-инфицированных лиц или реципиентов трансплантированных органов, однако описаны случаи развития ПБЛ и у иммунокомпетентных пациентов [15]. Значительная часть случаев ПБЛ ассоциирована с персистенцией ВЭБ в опухолевых клетках, что имеет важное терапевтическое значение [14]. В одних исследованиях статус ВЭБ не оказывал влияния на выживаемость, в других — ассоциировался с относительно более благоприятным прогнозом [16].

ПБЛ типично поражает слизистую оболочку полости рта и верхнюю/нижнюю челюсть, но в процесс могут вовлекаться кожные покровы, периферические лимфоузлы, костный мозг, легкие и желудочно-кишечный тракт [17]. В посттрансплантационном периоде кожа и лимфатические узлы относятся к частым локализациям поражения [18].

Первичная кожная плазмобластная лимфома наблюдается крайне редко. Клинически она проявляется багрово-синюшными узлами, эритематозными инфильтрированными бляшками, язвенно-некротическими или глубоко инфильтрирующими очагами преимущественно на нижних конечностях [15,17].

Единого стандарта терапии ПБЛ на сегодняшний день нет. В клинической практике применяют:

  • Интенсивные курсы полихимиотерапии;
  • Хирургическое иссечение очагов (при локальных формах);
  • Комбинированные методы (химиолучевую терапию);
  • Высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) при ВИЧ-ассоциированных формах.

Прогноз при плазмобластной лимфоме остается неблагоприятным, медиана общей выживаемости составляет около 8 месяцев [16].