Что такое ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома?

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) — это редкая нодальная периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ), приводящая к развитию системных симптомов и выраженного иммунодефицита [1]. В ряде случаев заболевание сопровождается поражением кожи.

Гистологически ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома характеризуется полиморфным инфильтратом с преимущественным поражением лимфатических узлов, пролиферацией венул с высоким эндотелием и фолликулярных дендритных клеток [2].

Кто входит в группу риска?

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома встречается редко.

  • Периферические Т-клеточные лимфомы составляют 10–15% всех злокачественных лимфоидных новообразований [1,3].
  • На долю ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы приходится 15–20% периферических Т-клеточных лимфом и 1–2% всех неходжкинских лимфом [2,4].

Обычно АИТЛ развивается у лиц пожилого возраста [4]. Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 62–65 лет. Заболеваемость одинакова среди мужчин и женщин [4].

Специфических факторов риска развития данного заболевания не установлено.

Каковы причины развития ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы?

Клетками-предшественницами при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме являются фолликулярные Т-хелперы (Tfh) [4]. Злокачественная трансформация ассоциирована с мутациями в эпигенетических регуляторах (TET2, IDH2 и DNMT3A), члене семейства Ras-гомологов A (RHOA) и сигнальном пути Т-клеточного рецептора (CD28, FYN, PLCG1, CARD11, компоненты пути PI3K, CTNNB1 и GTF2I) [4].

Прогрессированию АИТЛ способствует гиперэкспрессия ангиогенных медиаторов (факторов, регулирующих рост кровеносных сосудов), таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и интерлейкин (ИЛ)-8, а также цитокинов с провоспалительным (ИЛ-6, ИЛ-18), иммуносупрессивным (ИЛ-10) или пролиферативным действием (ИЛ-21) [4,5].

Среди инфекционных агентов, ассоциированных с АИТЛ, выделяют вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ, возбудитель инфекционного мононуклеоза), вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6, возбудитель внезапной экзантемы), ВГЧ-8 (ассоциированный с саркомой Капоши), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), а также различные бактериальные и микотические инфекции кожи [4].

Роль вируса Эпштейна — Барр

ВЭБ формирует пожизненную персистирующую инфекцию в В-лимфоцитах. Иммунодефицит, обусловленный ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, приводит к реактивации ВЭБ [4,6–8].

  • ВЭБ-инфицированные В-клетки обнаруживаются у 58–97% пациентов с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой [8,9].
  • ВЭБ (и, вероятно, ВГЧ-6) может способствовать прогрессированию заболевания путем модуляции профиля цитокинов, хемокинов и мембранных рецепторов [6].
  • Считается, что ВЭБ продлевает продолжительность жизни В-клеток и может вызывать генетические аберрации (например, предотвращая апоптоз, индуцированный c-myc), что приводит к развитию вторичных В-клеточных лимфом [4,8,10]. См. раздел лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр.

Каковы клинические проявления ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы?

Более чем у 70% пациентов заболевание дебютирует с общих конституциональных (B-)симптомов. К ним относятся лихорадка, озноб, профузная ночная потливость, выраженная общая слабость, потеря массы тела, артралгии, а в 50% случаев — кожные высыпания [11].

При объективном осмотре, как правило, выявляются генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. Реже наблюдаются плевральный выпот, асцит, неврологическая симптоматика и поражение желудочно-кишечного тракта [4].

Кожные проявления ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

Чаще всего кожные элементы представлены неспецифической сыпью (кореподобной или уртикарной) [11]. Также могут наблюдаться папулы, узлы, инфильтрированные бляшки, язвенные дефекты, петехии и пурпура, а в редких случаях развивается генерализованная эритродермия [8,11,12].

Кожные высыпания, ассоциированные с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой

Эрозированные папулы и бляшки при паранеопластической пузырчатке

Каковы осложнения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы?

У пациентов с АИТЛ повышен риск развития вторичных В-клеточных лимфом, в особенности диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), а также, значительно реже, лимфомы Ходжкина или плазмоцитомы [13].

В литературе описано порядка 30 подтвержденных случаев ВЭБ-ассоциированных В-клеточных лимфом на фоне существующей ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы [14–16].

Индуцированная ВЭБ диффузная В-крупноклеточная лимфома также может манифестировать поражением кожи, включая изъязвляющиеся папулы, опухолевые узлы и абсцедирующие очаги [16].

Как диагностируется ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома?

Лабораторные отклонения включают:

  • Анемию (часто аутоиммунную гемолитическую, с положительной пробой Кумбса);
  • Эозинофилию;
  • Поликлональную гипергаммаглобулинемию;
  • Повышение титра антинуклеарных антител (АНА);
  • Холодовые агглютинины;
  • Криоглобулинемию;
  • Циркулирующие иммунные комплексы;
  • Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и бета-2-микроглобулина в сыворотке крови;
  • Высокую вирусную нагрузку ВЭБ (по данным ПЦР).

Лейкоцитоз периферической крови с лимфоцитозом встречается нечасто. Для идентификации аберрантных популяций Т-лимфоцитов применяется проточная цитофлуориметрия [17].

Диагноз АИТЛ окончательно верифицируется при эксцизионной биопсии пораженного лимфатического узла.

При поражении кожи описано пять основных патоморфологических паттернов:

  • Поверхностный периваскулярный инфильтрат, состоящий из эозинофилов и зрелых лимфоцитов без признаков клеточной атипии (наиболее частый вариант);
  • Скудный периваскулярный инфильтрат с атипичными лимфоцитами;
  • Плотный поверхностный и глубокий инфильтрат из плеоморфных лимфоидных клеток;
  • Лейкоцитокластический васкулит с наличием атипичных лимфоцитов или без них;
  • Некротизирующие гранулемы.

Гистологическая картина ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы

Иммунофенотип опухолевых клеток соответствует фолликулярным Т-хелперам: CD3+, CD4+, CD8−, CD10+, PD-1+, ICOS+, Bcl-6+, хемокиновый лиганд CXCL13+; также выявляется разрастание сети CD21+ фолликулярных дендритных клеток.

Положительная экспрессия маркеров ВЭБ при иммуногистохимическом исследовании чаще наблюдается на более зрелых стадиях процесса и способна формировать диффузный тип распределения [18].

Иммуногистохимическое исследование при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме

С какими заболеваниями проводят дифференциальный диагноз?

Дифференциально-диагностический поиск при кожных проявлениях ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы строится на морфологии высыпаний и включает:

Каково лечение ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы?

Ввиду редкости заболевания терапевтическая тактика в основном базируется на данных проспективных исследований II фазы [4].

  • Наиболее распространенной схемой первой линии является антрациклин-содержащая полихимиотерапия, такая как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон).
  • Последующая консолидация ремиссии с помощью высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток демонстрирует обнадеживающие результаты [19].
  • Продолжаются клинические исследования ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC), гипометилирующих препаратов и моноклональных антител к CD30 [20–23].

Каков прогноз при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме?

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома характеризуется агрессивным течением: медиана общей выживаемости даже на фоне интенсивного лечения составляет менее 3 лет. Пациенты чаще всего обращаются на поздних (III–IV) стадиях; 5-летняя выживаемость составляет около 33%, а 7-летняя — 29% [18].

  • Стандартная химиотерапия по схеме CHOP обеспечивает общий ответ у 70–80% больных, однако 5-летняя выживаемость без прогрессирования не превышает 10–20% [8,24].
  • Консолидация режимом BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток позволяет достичь 5-летней выживаемости без прогрессирования на уровне около 40% [25].

Для оценки динамики может мониторироваться концентрация циркулирующей ДНК ВЭБ: более высокие показатели коррелируют с худшим прогнозом. При этом наличие ВЭБ непосредственно в ткани лимфатического узла существенно на исход не влияет.

Возникновение вторичных В-клеточных лимфом прогностически крайне неблагоприятно: только 8 из 30 зарегистрированных пациентов с вторичной ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфомой пережили рубеж в 12 месяцев [14–16].