Что такое ботулинический токсин?

Ботулинический токсин — это инъекционный миорелаксант, широко известный под одним из своих зарегистрированных торговых названий BOTOX®.

Ботулотоксин является причиной развития ботулизма — тяжелого паралитического пищевого токсикоинфекционного заболевания, представляющего потенциальную угрозу для жизни. Название «ботулинус» происходит от латинского слова botulus («колбаса»), поскольку ранее возникновение болезни связывали с употреблением недоброкачественных мясных и колбасных изделий. В настоящее время установлено, что токсин вырабатывается бактериями Clostridium botulinum.

Бактерия C. botulinum синтезирует восемь серотипов токсина, обозначаемых латинскими буквами от A до G. Начиная с 1950-х годов, исследовательская работа была сосредоточена на изучении и практическом применении миорелаксирующих свойств ботулотоксина типа A, а затем и типа B в терапевтических целях.

Как действует ботулинический токсин?

Ботулотоксины типов A и B блокируют передачу нервных импульсов к мышечным волокнам. Для совершения мышечного сокращения необходимо поступление импульса от окончаний периферических нервов. Передатчиком данного сигнала служит нейромедиатор ацетилхолин, который связывается со специфическими рецепторами на мышечной мембране, инициируя процесс сокращения. Ботулотоксин ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, блокируя сократительную активность целевой мышцы.

На молекулярном уровне мишенью ботулотоксинов типов A и B является белковый комплекс SNARE (растворимый рецептор белка прикрепления N-этилмалеимид-чувствительного фактора). Функция комплекса SNARE заключается в обеспечении экзоцитоза: он способствует слиянию мембраны везикулы, содержащей нейромедиаторы, с пресинаптической клеточной мембраной. Поскольку SNARE-протеины участвуют в высвобождении и других биологически активных веществ, ботулотоксин оказывает дополнительные фармакодинамические эффекты. Например, препятствуя выходу глутамата и вещества P, ботулотоксин способствует снижению выраженности ноцицептивной боли.

Клинический эффект в виде мышечной слабости обычно развивается в течение 2–4 суток после инъекции, достигая максимума (функционального паралича мышцы) примерно на 10-й день. Действие ботулотоксина обратимо, так как денервированные нервные терминали формируют новые коллатерали (аксональный спрутинг). Спустя приблизительно три месяца физиологическая нервно-мышечная передача восстанавливается. Тем не менее с каждой последующей процедурой отмечается субклиническая атрофия мышечной ткани. Данный кумулятивный эффект объясняет, почему при регулярном проведении процедур интервал между инъекциями может постепенно увеличиваться.

В чем различия между препаратами ботулотоксина типа A?

На фармацевтическом рынке представлено несколько оригинальных коммерческих брендов ботулотоксина типа A:

  • Botox® (онаботулотоксин A)
  • Dysport® (абоботулотоксин A)
  • Xeomin® (инкоботулотоксин A).

Каждый из данных препаратов имеет уникальную молекулярную структуру, но содержит аналогичные активные пептидные фрагменты ботулотоксина типа A. Подавляющее большинство доказательных исследований в эстетической медицине было выполнено на базе онаботулотоксина A.

Важно подчеркнуть, что международной стандартной единицы измерения активности ботулотоксина не существует. Это означает, что биологический эффект 1 ЕД Botox® не эквивалентен 1 ЕД Dysport®. Приблизительное соотношение доз составляет от 1:2,5 до 1:5 между Botox® и Dysport®, а между Botox® и Xeomin® оно приблизительно равно 1:1.

Myobloc (римаботулотоксин B) является зарегистрированным препаратом ботулотоксина типа B. Он находит применение преимущественно в смежных медицинских дисциплинах за пределами дерматологии (в неврологии при дистониях).

Способен ли ботулотоксин типа A устранить признаки старения кожи?

Формирование клинических проявлений инволюционных изменений кожи обусловлено совокупностью патогенетических факторов. Морщины (ритиды) возникают в результате дисхромий, потери дермальной плотности, дерматохалязиса (птоза и избытка кожных складок) и резорбции глубоких объемов мягких тканей. Ритиды, образующиеся непосредственно при сокращении мимической мускулатуры, называют динамическими; морщины, персистирующие при полном мышечном расслаблении, классифицируют как статические.

Являясь инъекционным миорелаксантом, ботулотоксин типа A высокоэффективен для коррекции гиперкинетических (динамических) морщин и официально одобрен FDA для эстетической коррекции верхней трети лица.

Горизонтальные морщины лба

Горизонтальные кожные борозды формируются в результате сокращения лобного брюшка затылочно-лобной мышцы (m. frontalis). Данная мышца задействована в мимическом выражении тревоги или удивления («морщины тревоги»).

Глабеллярные морщины (морщины межбровья)

Вертикальные заломы между бровями являются результатом сокращения мышцы, сморщивающей бровь (m. corrugator supercilii), и мышцы гордецов (m. procerus). Эти мышцы участвуют в выражении гнева, сосредоточенности или нахмуривания («морщины гнева»).

Клинический эффект ботулинического токсина

Пациент в состоянии мимического покоя до введения ботулотоксина

Пациент при максимальном нахмуривании до введения ботулотоксина

Пациент в состоянии покоя после курса инъекций ботулотоксина

Попытка нахмуривания после инъекций ботулотоксина (демонстрация хемоденервации)

Периорбитальные морщины («гусиные лапки»)

Латеральные веерообразные линии в области наружных уголков глаз возникают при сокращении латеральной порции круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi). Данные изменения характерны для активной улыбки и получили название из-за анатомического сходства с отпечатком птичьей лапки.

В клинической дерматокосметологии ботулотоксин типа A также используется по показаниям офф-лейбл (off-label) для коррекции гиперкинетических морщин средней и нижней трети лица и шеи.

Инъекции ботулинического токсина для коррекции периорбитальных морщин («гусиных лапок»)

До процедуры

После процедуры

Существуют ли другие одобренные показания для применения ботулотоксина типа A?

Другим важнейшим направлением использования ботулотоксина типа A в дерматологии является терапия локального гипергидроза — патологического состояния, сопровождающегося избыточным, неконтролируемым потоотделением. Внутрикожные микроинъекции в область аксиллярных (подмышечных) впадин и ладоней блокируют холинергическую иннервацию эккриновых потовых желез, полностью подавляя потоотделение. По протоколу офф-лейбл методика используется также при аурикулотемпоральном синдроме (синдроме Фрей).

Кроме того, препараты ботулотоксина типа A официально одобрены для применения в следующих клинических ситуациях:

  • Гиперактивный мочевой пузырь, сопровождающийся ургентным недержанием, императивными позывами и поллакиурией;
  • Профилактика приступов хронической мигрени;
  • Блефароспазм (патологический спазм круговой мышцы глаза);
  • Цервикальная дистония (спастическая кривошея);
  • Фокальная спастичность поперечнополосатой мускулатуры.

Какова методика введения ботулотоксина типа A?

Анатомо-топографические особенности мимической мускулатуры строго индивидуальны у каждого пациента, в связи с чем протокол инъекций ботулотоксина требует персонализированного подхода. До начала манипуляции врач проводит оценку исходной лицевой асимметрии, наличия рубцовых деформаций, исключает инфекционные очаги в зоне предполагаемых инъекций и собирает анамнез о предшествующих оперативных вмешательствах, в особенности блефаропластике.

Лиофилизированный ботулотоксин типа A выпускается во флаконах и непосредственно перед введением восстанавливается стерильным 0,9% раствором натрия хлорида без консервантов. С целью предотвращения бактериальной контаминации и деградации белка готовый раствор рекомендовано использовать в течение 24 часов.

Для инъекций используются тонкостенные иглы малого диаметра (30G). Для разглаживания динамических морщин микроболюсы объемом около 0,1 мл точно вводятся в проекцию брюшка мышцы, ответственной за формирование залома. При коррекции морщин верхней трети лица обычно выполняется от трех до пяти инъекционных точек на зону. Проведение местной анестезии в большинстве случаев не требуется. Исключение составляет ботулинотерапия при гипергидрозе ладоней и подошв, где плотный роговой слой и высокая плотность ноцицепторов обусловливают выраженную болезненность при внутридермальном введении.

В редких случаях в ответ на экзогенный антиген иммунная система пациента может вырабатывать нейтрализующие антитела, приводящие к развитию вторичной резистентности. Главным фактором риска антителообразования служит необоснованно высокая частота повторных процедур («докалываний»). Поэтому минимальный интервал между курсами инъекций должен составлять не менее 8–12 недель.

Каковы противопоказания к инъекциям ботулотоксина типа A?

Абсолютными и относительными противопоказаниями к проведению процедуры являются:

  • Нервно-мышечные нарушения, протекающие с выраженной мышечной слабостью (миастения гравис, миастенические синдромы, боковой амиотрофический склероз);
  • Острые воспалительные и инфекционные дерматозы в предполагаемой зоне инъекции;
  • Индивидуальная непереносимость, отягощенный аллергологический анамнез или анафилактоидные реакции гиперчувствительности на компоненты препарата.

Инъекции ботулотоксина противопоказаны в период беременности и грудного вскармливания.

Следует избегать сопутствующего приема лекарственных средств, потенцирующих нервно-мышечную блокаду: к ним относятся антибиотики группы аминогликозидов и тетрациклинов.

Прием дезагрегантов и антикоагулянтов (включая ацетилсалициловую кислоту, варфарин, дабигатран) существенно повышает риск формирования выраженных гематом и экхимозов в зонах проколов кожи.

Какие побочные эффекты могут возникать при введении ботулотоксина?

Наиболее распространенные нежелательные явления обусловлены механической микротравмой иглой, а не действием самого токсина. Они включают локальную болезненность, эритему, отек и петехии/экхимозы в местах инъекций.

Гематома после ботулинотерапии

Инъекции препарата BOTOX®

  • Менее частым осложнением (наблюдается менее чем в 10% случаев) является нецелевая мышечная слабость прилегающих зон, обусловленная диффузией активного вещества за пределы мышцы-мишени.
  • Возможно развитие частичного птоза верхнего века, опущения брови (птоза брови) или асимметрии углов рта.
  • Данные нежелательные явления сохраняются временно, регрессируя в течение периода до 12 недель.
  • При выраженном птозе век и бровей для симптоматической стимуляции мышцы Мюллера могут назначаться глазные капли с α-адреномиметиками (например, апраклонидин).
  • При внутрикожном лечении ладонного гипергидроза диффузия на глубокие мышцы кисти может вызвать временное снижение мышечной силы пальцев или нарушение мелкой моторики.
  • Некоторые пациенты отмечают преходящую цефалгию легкой степени, развивающуюся через 2–4 часа после блокады лобных мышц; купируется приемом парацетамола.

Птоз верхнего века после инъекции ботулотоксина

Осложнение после инъекций BOTOX®

Инъекции BOTOX®

Какие новые показания для применения ботулотоксина типа A изучаются?

В настоящее время дерматология активно расширяет доказательную базу для инновационных направлений применения нейропротеина:

Келоидные и гипертрофические рубцы

Введение ботулотоксина типа A с целью миорелаксации мускулатуры вокруг зоны заживающей раны снижает механическое натяжение краев — ключевой этиологический фактор избыточного фиброгенеза при келоидных и гипертрофических рубцах. Препарат также блокирует передачу афферентных сигналов, купируя зуд, эритему и болезненность в формирующемся рубце.

Эритема лица и приливы (флашинг-синдром)

В клинических исследованиях показаны обнадеживающие результаты интрадермального микродозирования ботулотоксина для уменьшения выраженности эритемы и сосудистых кризов при розацеа и приливах в период менопаузы.

Себорея (жирная кожа)

Интрадермальное микроинъецирование ботулотоксина способно угнетать гиперсекрецию кожного сала на лице, что предположительно связано с его воздействием на микрососудистое русло и мышцы, поднимающие волос (mm. arrectores pilorum).

Постгерпетическая невралгия

Постгерпетическая невралгия служит мучительным осложнением перенесенного опоясывающего герпеса, манифестируя персистирующим нейропатическим болевым синдромом. Инъекции ботулотоксина достоверно уменьшают выраженность резидуальной боли за счет модуляции периферических болевых нейротрансмиттеров.

Феномен Рейно

Периваскулярные инъекции ботулотоксина в области сосудисто-нервных пучков кистей рук позволяют купировать вазоспазм и уменьшить выраженность ишемических болей при феномене Рейно, сопровождающемся чрезмерной вазоконстрикцией на холодовой раздражитель.

Дерматозы интертригинозных складок

За счет подавления потоотделения и ликвидации влажной мацерирующей среды ботулотоксин улучшает течение воспалительных дерматозов крупных складок, препятствуя бактериальной суперколонизации. Отмечен терапевтический эффект при гнойном гидрадените, доброкачественной семейной пузырчатке (болезни Хейли — Хейли) и инверсном псориазе складок.

Список литературы

  • Allergan New Zealand Limited. Botox Botulinum Toxin Type A Data Sheet, November 2017. Medsafe New Zealand.
  • Campanati A, Martina E, Giuliodori K, Consales V, Bobyr I, Offidani A. Botulinum toxin off-label use in dermatology: a review. Skin Appendage Disord 2017; 3: 39-56. DOI:10.1159/000452341.
  • Healthcare Logistics. Dysport Data Sheet, July 2018.
  • Healthcare Logistics. Xeomin Data Sheet, January 2019.
  • Wolverton SE. Comprehensive dermatologic drug therapy, Elsevier Health Sciences, 2012.