Что такое хлорохин?

Хлорохин — это синтетический противомалярийный препарат, впервые синтезированный в 1934 году. Помимо противомалярийного действия, с 1950-х годов хлорохин нашел широкое применение в ревматологии и дерматологии.

Несмотря на первоначальный успех, использование хлорохина в настоящее время в значительной степени вытеснено гидроксихлорохином — более безопасным гидроксилированным аналогом, в связи с чем доступность хлорохина на фармацевтическом рынке ограничена.

Хлорохин обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами, а также фотопротективным действием [1].

Кому показан хлорохин?

Хлорохин и гидроксихлорохин имеют схожие показания к применению, хотя режимы дозирования препаратов различаются. Прямые сравнительные исследования демонстрируют сопоставимую терапевтическую эффективность эквивалентных доз, однако хлорохин обладает более выраженной ретинальной токсичностью [2].

В дерматологии противомалярийные препараты, включая хлорохин, рассматриваются как терапия выбора при следующих состояниях:

Противомалярийные препараты также иногда используются в терапии других воспалительных дерматозов [3].

Дискоидная красная волчанка

Ретикулярный эритематозный муциноз

Поздняя кожная порфирия

Каковы противопоказания к применению хлорохина?

Препарат противопоказан детям в возрасте до 6 лет из-за высокого риска передозировки и развития острой токсичности.

Дозу хлорохина необходимо снижать у пациентов с заболеваниями почек, так как до 70% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Сам хлорохин способен вызывать снижение функции почек почти у 10% пациентов, особенно старше 60 лет. Нарушение функции почек приводит к кумуляции хлорохина в плазме крови и многократно повышает риск системной токсичности.

Хлорохин следует применять с особой осторожностью у пациентов с установленной поздней кожной порфирией. Препарат может использоваться для ее лечения, но исключительно в крайне низких дозах (125 мг 2 раза в неделю), так как стандартная терапевтическая доза 250 мг/сутки может спровоцировать жизнеугрожающий печеночный порфирийный криз.

Препарат абсолютно противопоказан при гиперчувствительности к производным 4-аминохинолина в анамнезе.

Хлорохин проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах секретируется в грудное молоко, поэтому беременность и период лактации часто рассматриваются в качестве противопоказаний (см. разделы Безопасность лекарств во время беременности и Лактация и дерматологические препараты). Тем не менее, тератогенное действие и токсические реакции у новорожденных регистрируются крайне редко, поэтому применение хлорохина во время беременности и грудного вскармливания продолжают при жизненных показаниях по малярии.

Относительными противопоказаниями являются предшествующая ретинопатия (поражение сетчатки) и другие офтальмологические заболевания (макулодистрофия, катаракта), которые затрудняют объективный мониторинг состояния сетчатки.

Хотя хлорохин может вызывать обострение псориаза, это не является абсолютным противопоказанием; целесообразность назначения решается индивидуально с оценкой соотношения пользы и риска.

Фармакокинетика хлорохина

Хлорохин по фармакокинетике схож с гидроксихлорохином. При применении идентичных доз тканевая концентрация хлорохина в 2,5 раза превышает таковую у гидроксихлорохина. После приема внутрь хлорохин быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.

Пик концентрации в плазме крови достигается через 4–12 часов, однако для стабилизации равновесной концентрации требуется от 4 до 6 недель; клинический терапевтический эффект развивается лишь спустя 2–3 месяца регулярного приема. До 70% хлорохина выводится почками в неизмененном виде, а до 40% метаболизируется в печени до активных метаболитов.

Хлорохин связывается с белками плазмы и депонируется в органах и тканях: печени, селезенке, почках, легких. Препарат обладает выраженным тропизмом к меланинсодержащим структурам, поэтому его максимальные концентрации обнаруживаются в коже (преимущественно в эпидермисе) и пигментном эпителии сетчатки. Период полувыведения очень длительный и варьирует от 74 часов до 50 суток в зависимости от кумулятивной дозы.

В тканях кожи хлорохин может персистировать на протяжении 6–7 месяцев после завершения курса лечения.

Режим дозирования хлорохина

Хлорохина фосфат выпускается в таблетках по 250 мг, что эквивалентно 155 мг хлорохина основания.

При длительной поддерживающей терапии суточная доза не должна превышать 2,3 мг/кг реальной массы тела пациента. Учитывая дозировку таблеток, это обычно требует интермиттирующего приема (несколько раз в неделю вместо ежедневного применения). Ранее максимальную дозу рассчитывали на идеальную массу тела, а предельная кумулятивная доза ограничивалась 460 г, однако эти рекомендации были пересмотрены.

При поздней кожной порфирии доза не должна превышать 125 мг дважды в неделю.

Хлорохин можно комбинировать с хинакрином, но одновременное применение с гидроксихлорохином недопустимо.

В ряде стран обращение хлорохина ограничено или препарат доступен исключительно по специальным протоколам применения незарегистрированных лекарственных средств.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности

Официальные инструкции производителей не содержат четких указаний по изменению режима дозирования при печеночной дисфункции; требуется клинический контроль печеночных ферментов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При снижении функции почек рекомендуются следующие подходы к дозированию:

  • Клиренс креатинина ≥10 мл/мин: коррекция дозы не требуется;
  • Клиренс креатинина <10 мл/мин: назначается 50% от стандартной терапевтической дозы.

Офтальмологические побочные эффекты и риски

Двумя ведущими офтальмологическими осложнениями терапии хлорохином являются обратимая кератопатия (отложения в роговице) и необратимая токсическая ретинопатия.

Отложения в роговице (вихревидная кератопатия)

Отложения в роговице развиваются стремительно у 90% пациентов, получающих хлорохин. Чаще всего они бессимптомны, но некоторые пациенты могут жаловаться на появление транзиторных радужных кругов или ореолов вокруг источников света и фотофобию.

Обнаружение кератопатии при биомикроскопии не является показанием к отмене препарата.

Формирование отложений зависит от дозы, они появляются через 1–1,5 месяца после старта терапии и полностью регрессируют после отмены хлорохина.

Ретинальная токсичность (ретинопатия)

Необратимая токсическая ретинопатия с формированием картины «бычьего глаза» (макулопатия) — давно известное тяжелое осложнение. Это признак поздней стадии поражения сетчатки, которого не должно возникать при регулярном и правильном скрининге. Патогенез связывают с высоким сродством хлорохина к меланинсодержащим клеткам ретинального пигментного эпителия.

Начальные стадии ретинальной токсичности протекают абсолютно бессимптомно; зрительные нарушения манифестируют лишь на терминальных этапах процесса.

Своевременная отмена препарата при выявлении объективных маркеров ранней ретинопатии имеет решающее значение, позволяя остановить прогрессирование слепоты. Хлорохин отменяют только при наличии подтвержденных признаков ретинального поражения; при сомнительных результатах проводят повторную диагностику через несколько месяцев на фоне продолжения терапии. Прием хлорохина при развившейся ретинопатии ведет к необратимому падению остроты зрения, сужению полей зрения и нарушению темновой адаптации (куриной слепоте).

Данная ретинопатия необратима, не поддается патогенетическому лечению и может прогрессировать даже после прекращения приема препарата. Среди всех противомалярийных средств хлорохин характеризуется наибольшим риском поражения сетчатки [4].

Американская академия офтальмологии (AAO) рекомендует стратифицировать риски на основе длительности терапии более 5 лет (или более 1 года при сопутствующих факторах) и суточной дозы более 2,3 мг/кг реальной массы тела [5].

Особо пристальный мониторинг требуется лицам старше 60 лет и пациентам с нарушением функции почек.

Скрининговый протокол

Каждому пациенту, начинающему долгосрочный прием хлорохина, показан базовый осмотр офтальмолога в течение первых 6 месяцев терапии, затем — ежегодно. Простой офтальмоскопии глазного дна недостаточно; алгоритм обязательно включает компьютерную статическую автоматическую периметрию и спектральную оптическую когерентную томографию (SD-OCT) сетчатки [6].

Другие нежелательные явления

Кожные реакции

Хлорохин может вызывать:

Желудочно-кишечные расстройства

Нередко наблюдаются тошнота, рвота и диарея. Эти явления носят транзиторный характер или купируются при снижении дозы. Диспепсию можно свести к минимуму, принимая таблетки во время еды.

Гематологические нарушения

Гемолитическая анемия, лейкопения и панцитопения развиваются крайне редко при соблюдении дозировок, однако риск гемолиза существенно возрастает у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД).

Нервно-мышечные расстройства

Описаны токсическая нейромиопатия, миалгии и мышечная слабость. Препарат следует назначать с крайней осторожностью больным миастенией gravis и дерматомиозитом.

Лекарственные взаимодействия

Требуется пересмотр схемы лечения или тщательный мониторинг при одновременном приеме хлорохина со следующими препаратами:

  • Дигоксин;
  • Метотрексат;
  • D-пеницилламин;
  • Циклоспорин;
  • Бета-адреноблокаторы;
  • Амиодарон (риск удлинения интервала QT и желудочковых аритмий);
  • Пенициллины;
  • Циметидин;
  • Ритонавир;
  • Колестирамин;
  • Антациды (снижают биодоступность хлорохина);
  • Аминогликозиды;
  • Глюкокортикостероиды;
  • Неостигмин;
  • Физостигмин.

Курение

Курение способно модулировать ферментативную активность системы цитохрома P450, что, согласно клиническим наблюдениям, существенно снижает терапевтическую эффективность аминохинолинов при кожных поражениях [7].

Лабораторный и инструментальный мониторинг

  • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и уровнем тромбоцитов: перед началом терапии, далее ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем каждые 4–6 месяцев [8].
  • Биохимический анализ крови (креатинин, СКФ, АЛТ, АСТ, билирубин): исходно, через 1 месяц, 3 месяца, далее с интервалом 4–6 месяцев для контроля функции почек и печени [8].
  • Тест на беременность у женщин детородного возраста перед началом курса; пациентка должна быть проинформирована о надежных методах контрацепции.
  • Скрининг на дефицит фермента Г6ФД (особенно у лиц африканского, азиатского и средиземноморского происхождения).
  • Офтальмологический осмотр (включая SD-OCT и статическую периметрию): исходный в течение первых 6 месяцев от старта приема, далее — ежегодно.